【正文】 ，共五十三 頁 。? 藥 物在作用部位 達(dá) 到 有效 濃 度 ， 是 藥 物 與 受體 結(jié) 合的基本 條 件。? 理化性 質(zhì) 中， 對藥 效影 響較 大的主要 (zhǔy224。ng) 水溶性 一定 水溶 性? （ 親 水性） （ 親 脂性 ）? 擴(kuò) 散 轉(zhuǎn)運 通 過 脂 質(zhì) 生物 膜 血 液或體液 進(jìn) 入 細(xì) 胞 內(nèi) （至作用部位 ） 適宜、合適 (h233。? 　 藥 物在體 內(nèi)轉(zhuǎn)運 、 擴(kuò) 散 進(jìn) 入血液循 環(huán) ， 達(dá) 到 (d225。 所以：? 　 藥物必須 既具有一定的水溶性　　　　　 　 又具有一定的只溶性　　　　　　　 　才能產(chǎn)生藥效，否則無效 。nr249。 苯 巴比 妥 50% 50% （離子型） （分 子 (fēnzǐ)型 ） 有 效第十七 頁 ，共五十三 頁 。 RR（副作用）第十八 頁 ，共五十三 頁 。 藥 物以脂溶性 的分子通 過 生物膜 ， 在膜 內(nèi) 解離成離子， 以離子型起作用 。 第二十 頁 ，共五十三 頁 。 （ 2）抗菌活性最強(qiáng)具有適宜的分子、離子比。 例如： 巴比妥 類藥 物 藥 名 解離常 數(shù) 分子型 % 藥 效 (y224。i)類第二十二 頁 ，共五十三 頁 。h233。 第二十三 頁 ，共五十三 頁 。理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性。? 現(xiàn)已有幾百種作用 (zu242。 第二十五 頁 ，共五十三 頁 。G蛋白 (d224。i)－腺苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑示意圖 第二十七 頁 ，共五十三 頁 。nb225。? 孤兒受體 (orphan receptor)是近年來提出的一種新概念，是指其編碼基因與某一類 (yī l232。uch233。? 近年來，基于細(xì)胞代謝理論的指導(dǎo)， 合理設(shè)計的酶抑制劑類藥物發(fā)展較快，目前世界上銷售量最大的 20個藥物中有近一半為酶抑制劑類藥物。 一氧化氮合成酶 (NOS)抑制劑 可阻止 NO過量生成。3. 以離子通道為靶點：以離子通道為靶點： ? 帶電荷的離子由離子通道出入細(xì)胞，不斷運動、傳輸信息，構(gòu)成了生命過程 (gu242。K+,ClChannel currents Pump ExchangerK+ Ca2+Na+Na+Ca2+OutsideNa+insideMembrance第三十二 頁 ，共五十三 頁 。如： – 作用于作用于 Na+通道的藥物有奎尼丁、美西律、普羅帕酮等。 III類抗心律失常藥物多為類抗心律失常藥物多為 K+通道拮抗劑，主要藥物有胺碘酮、索通道拮抗劑，主要藥物有胺碘酮、索他洛爾等。 suān) 為靶點：為靶點： ? 人們普遍認(rèn)為腫瘤的癌變是由于基因突變導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)和細(xì)胞人們普遍認(rèn)為腫瘤的癌變是由于基因突變導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)和細(xì)胞(x236。bāo)增殖。 第三十四 頁 ，共五十三 頁 。i)發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵與其在作用部位的濃度和與生物靶發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵與其在作用部位的濃度和與生物靶點相互作用（阻斷或刺激）的能力有關(guān)。另一個重要因素是藥物與生物靶點的特異性結(jié)合，以藥物作用的生物靶點的特異性結(jié)合，以藥物作用的 藥效學(xué)時相（藥效學(xué)時相（ pharmcodynamic phase）） 來闡述。? 藥物的結(jié)構(gòu)決定其物理化學(xué)性質(zhì)，理化性質(zhì)又決定其在體內(nèi)的藥物動力藥物的結(jié)構(gòu)決定其物理化學(xué)性質(zhì)，理化性質(zhì)又決定其在體內(nèi)的藥物動力學(xué)過程。體內(nèi)動力學(xué)過程有關(guān)。藥物與受體分子結(jié)合形成復(fù)合物，進(jìn)而引起受體構(gòu)象的改變，觸發(fā)機(jī)體微環(huán)境產(chǎn)生子結(jié)合形成復(fù)合物，進(jìn)而引起受體構(gòu)象的改變，觸發(fā)機(jī)體微環(huán)境產(chǎn)生(chǎnshēng)與藥效有關(guān)的一系列生理效應(yīng)。xu233。h233。情況。) ：： ? 這是藥物和受體間可以產(chǎn)生的最強(qiáng)的結(jié)合鍵，它難以形成，這是藥物和受體間可以產(chǎn)生的最強(qiáng)的結(jié)合鍵，它難以形成，但一旦形成也不易斷裂。的。 青霉素的抗菌作用青霉素的抗菌作用 (zu242。2．非共價鍵的相互作用：．非共價鍵的相互作用： ? 化療藥物和受體之間生成鍵能較大的不可逆的共價鍵，保持藥化療藥物和受體之間生成鍵能較大的不可逆的共價鍵，保持藥物與生物靶點的持久性結(jié)合，對于殺滅病原微生物和腫瘤細(xì)胞物與生物靶點的持久性結(jié)合，對于殺滅病原微生物和腫瘤細(xì)胞往往是理想的。? 藥物和相應(yīng)受體間的結(jié)合通常建立在離子鍵或更弱的結(jié)合力上，藥物和相應(yīng)受體間的結(jié)合通常建立在離子鍵或更弱的結(jié)合力上，這些力對于形成的藥物和受體復(fù)合物來說已足夠牢固和穩(wěn)定這些力對于形成的藥物和受體復(fù)合物來說已足夠牢固和穩(wěn)定(wěnd236。帶有電荷帶有電荷 (di224。ngch233。其他尚一個結(jié)合點。? 受體大多是蛋白質(zhì)。u)中的電荷分布正中的電荷分布正好與其特定受體區(qū)域相適應(yīng)，那么好與其特定受體區(qū)域相適應(yīng)，那么– 藥物的正電荷（或部分正電荷）與受體的負(fù)電荷（或部分負(fù)電荷）產(chǎn)藥物的正電荷（或部分正電荷）與受體的負(fù)電荷（或部分負(fù)電荷）產(chǎn)生生 靜電引力靜電引力 。局部麻醉藥分子局部麻醉藥分子 (fēnzǐ)與受體相互作用模型與受體相互作用模型 …… 第四十五 頁 ，共五十三 頁 。在藥的受體，有一定的三維空間結(jié)構(gòu)。結(jié)合。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異，如順、反產(chǎn)生的。– 光學(xué)異構(gòu)分子中存在手性中心，兩個對映體除了將偏振光向不同的光學(xué)異構(gòu)分子中存在手性中心，兩個對映體除了將偏振光向不同的方向旋轉(zhuǎn)外，有著相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。252。第四十八 頁 ，共五十三 頁 。一般認(rèn)為，這類藥物需要通過三點與受體結(jié)合，如圖 128中 D（ ）腎上腺素通過下列三個基團(tuán)與受體在三點結(jié)合： 1）氨基； 2）苯環(huán)及其二個酚羥基； 3）側(cè)鏈上的醇羥基。有一些藥物，左旋體和右旋體的生物 (shēngw249。252。ixi232。ixi232。可導(dǎo)致代謝 (d224。原理原理 (yu225。ng)總結(jié)第四 講 新 藥 開 發(fā) 原理。由蛋白 質(zhì)組 成的受體，有一定的三 維 空 間 (sānw2