20xx年醫(yī)學(xué)專題—第四章-新藥研究概論(二)-預(yù)覽頁
【正文】 活性的影響可用縮膽囊素的擬肽加以說明。,第十二頁，共六十七頁。,第十三頁，共六十七頁。,同系化合物生物活性的變化隨化合物序列和活性特征的不同而改變，無普遍規(guī)律可循。,第十五頁，共六十七頁。,烷基碳原子數(shù)的變化還會引起藥理作用的翻轉(zhuǎn)，例如(l236。,第十七頁，共六十七頁。,第十八頁，共六十七頁。,第十九頁，共六十七頁。 A與B被乙烯基或共軛多烯分開，空間距離加長，也會對活性產(chǎn)生很大的影響。n zhě)的插烯(對位取代苯)物。n)和開環(huán),飽和鏈狀化合物合環(huán)(h233。 對于藥效團的三維結(jié)構(gòu)以及重要功能基的立體配置，可用半剛性或合環(huán)的方法，將柔性的先導(dǎo)物“固定”于某個特定的構(gòu)象，這對于提高藥理作用和確定藥效構(gòu)象意義是很大的。)時，苯環(huán)與胺乙基側(cè)鏈究竟呈怎樣的構(gòu)象配置，可用N，N二甲基5，6二羥基四氫萘(482)和N，N二甲基6，7二羥基四氫萘(483)作為構(gòu)象的限制物，這兩個化合物代表了柔性的多巴胺分子兩種不同的構(gòu)象。,第二十四頁，共六十七頁。,第二十五頁，共六十七頁。,同樣，抗膽堿(dǎn jiǎn)藥曲地碘銨(Tridihexethy1 Iodide，489)的三乙銨基被N甲基吡咯烷代替，成為三環(huán)氯銨(Tricyclamol chloride，490)。,第二十八頁，共六十七頁。)的基團，會阻礙與酶或受體的相互作用，導(dǎo)致生物活性改變。向內(nèi)源性活性物質(zhì)分子中引入大體積基團，可造成分子與受體作用的強烈變化，甚至翻轉(zhuǎn)(fān zhuǎn)活性，例如由激動作用轉(zhuǎn)成拮抗作用。row249。n)基團的電性,基團的變換引起分子電荷分布的改變，主要通過(tōnggu242。吸電子比氫原子強的原子或基團產(chǎn)生負誘導(dǎo)效應(yīng)(I)，比氫原子弱的基團產(chǎn)生正誘導(dǎo)效應(yīng)(+I)。能夠(n233。,具有負性共軛效應(yīng)(R)和負性誘導(dǎo)效應(yīng)(I)的基團有：NO2，CN，CHO，COR，COOH，COOR，CONH2，CF3； 具有正性共軛效應(yīng)(+R)和正性誘導(dǎo)效應(yīng)(+I)的基團有：O，S，CH3，CR3； 同時具有正性共軛效應(yīng)(+R)和負性誘導(dǎo)效應(yīng)(I)的原子或基團有：F，C1，Br，I，OH，OR，OCOR，SH，SR，NH2，NR2，NHCOR。nɡ)及延長作用時間。ini224。,第三十六頁，共六十七頁。 一般而言，生物電子等排體是與同一受體部位相結(jié)合，或以相同的作用機理起作用的。nɡ)的電子等排基團和化合物如表43所示：,第三十八頁，共六十七頁。olǐ)活性，L多巴是該酶的底物，而L含羞草堿是酶的抑制劑。,第四十一頁，共六十七頁。,第四十二頁，共六十七頁。氨基酸的羧基被磷酸或亞磷酸置換，例如：鳥氨酸的電子等排物，是鳥氨酸的抗代謝物，可抑制大鼠肝鳥氨酸脫羧酶活性。 例如：抗精神分裂作用的鄰甲氧基苯甲酰胺化合物(4113)形成的分子內(nèi)氫鍵相當于多巴胺的苯環(huán)，可與多巴胺受體結(jié)合，因而有抗精神病作用。,第四十四頁，共六十七頁。可認為組成孿藥的兩個藥物結(jié)合受體的不同位點，產(chǎn)生新的或更強的作用。)：將α 腎上腺能受體拮抗劑匹羅克生(Piperoxan，416)制成對稱的雙波贊(Dibozaneb，4117)：,第四十六頁，共六十七頁。,第四十七頁，共六十七頁。兩種藥物綴合在一起與同時服用該兩種藥物相比較，往往因改變了原有各自的藥代動力學(xué)性質(zhì)，改善了藥效。)(4120),組成孿藥的兩個藥物的藥效要適當，即在化學(xué)計量下的兩個藥物與各自受體作用的濃度(n243。然而將氯磺酰胺類利尿藥與β腎上腺受體阻斷劑綴合(4120)，兼有利尿和β阻斷劑作用。,第五十頁，共六十七頁。,兩種作用不同的分子結(jié)合成新的分子也有時出現(xiàn)新的藥理作用。,四、定量(d236。)信息和生物活性信息。定量構(gòu)效關(guān)系是計算機輔助分子設(shè)計的一個重要內(nèi)容。,通過分子變換進行先導(dǎo)物優(yōu)化，合成新化合物并進行活性評價，探索活性對結(jié)構(gòu)變換的依賴關(guān)系。)分析的前提條件：,①化合物的結(jié)構(gòu)或其物理化學(xué)性質(zhì)能夠(n233。,化合物的結(jié)構(gòu)參數(shù)可以用多種方法表示，最常用的是Hansch藤田創(chuàng)立(chu224。,Hansch藤田分析法的理論根據(jù)是，藥物呈現(xiàn)的生物活性是由于藥物分子與生物大分子(受體)相互作用的結(jié)果。 結(jié)合鍵可以是較強的共價鍵，或較弱的氫鍵、靜電引力、疏水鍵、或范德華力，以及在空間契合和適配的程度。g242。ngli224。o)構(gòu)效方程： 1g 1/ED50= 1gP+ MR6,第六十一頁，共六十七頁。根據(jù)分配系數(shù)的定義，1gP是化合物疏水性的量度。,1g 1/ED50= 1gP+ MR6,第六十二頁，共六十七頁。 由CoMFA推導(dǎo)出的模型(通常是由各個場的等勢圖表示)映射出受體與配體結(jié)合的理化環(huán)境或理化特征，并用此模型設(shè)計新化合物，預(yù)測生物活性值。與受體結(jié)合的配體構(gòu)象未必有最低能量，但應(yīng)接近最低能量構(gòu)象。藥效團一般靠經(jīng)驗和反復(fù)試探推測。sh249。,Thank you,第六十六頁，共六十七頁。五環(huán)系嗎啡(469) 四環(huán)系嗎啡喃(470)
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