20xx年醫(yī)學(xué)專題—第四章-新藥研究概論(二)-資料下載頁
2024-11-16 00:59本頁面
【正文】 fēnxī)隱含在化學(xué)結(jié)構(gòu)內(nèi)的各樣物理和化學(xué)參數(shù)同生物活性數(shù)據(jù)的內(nèi)在聯(lián)系，用一種數(shù)學(xué)模型(例如：方程式或圖形)加以表達，從而更加準確和深入地認識影響活性的諸結(jié)構(gòu)因素，并依此數(shù)學(xué)模型進行新化合物的預(yù)測，指導(dǎo)新一輪的合成。,第五十五頁，共六十七頁。,進行定量構(gòu)效關(guān)系(guān x236。)分析的前提條件：,①化合物的結(jié)構(gòu)或其物理化學(xué)性質(zhì)能夠(n233。ngg242。u)定量地描述； ②生物活性也應(yīng)定量描述； ③適宜的計算機軟件。,第五十六頁，共六十七頁。,化合物的結(jié)構(gòu)參數(shù)可以用多種方法表示，最常用的是Hansch藤田創(chuàng)立(chu224。ngl236。)的線性自由能相關(guān)分析法LtsJ，該方法所用的結(jié)構(gòu)參數(shù)是化合物的物理化學(xué)常數(shù)。,第五十七頁，共六十七頁。,Hansch藤田分析法的理論根據(jù)是，藥物呈現(xiàn)的生物活性是由于藥物分子與生物大分子(受體)相互作用的結(jié)果。這種相互作用，本質(zhì)上是藥物與受體雙方的原子(yu225。nzǐ)或原子(yu225。nzǐ)團之間的化學(xué)或物理化學(xué)結(jié)合作用。 結(jié)合鍵可以是較強的共價鍵，或較弱的氫鍵、靜電引力、疏水鍵、或范德華力，以及在空間契合和適配的程度。 當猶如“黑箱”的受體結(jié)構(gòu)不甚了了時，Hansch藤田分析法用一系列結(jié)構(gòu)已知的藥物分子及其活性作“投石問路”，借助藥物分子的物化參數(shù)對活性的貢獻，映射出受體與藥物結(jié)合的特征。,第五十八頁，共六十七頁。,這種方法所使用的結(jié)構(gòu)(ji233。g242。u)參數(shù)，有表征基團的電性參數(shù)σ；描述基團的疏水性常數(shù)π；以及表示基團空間效應(yīng)的各種參數(shù)如：Es，MR等。 計算機的作用是用統(tǒng)計學(xué)方法找出哪些結(jié)構(gòu)參數(shù)影響生物活性以及影響的相對程度，以構(gòu)效方程的方式表示： 生物活性BE(1/IC50)=aσ +bπ+d2+eMR+…+c,第五十九頁，共六十七頁。,圖47是定量(d236。ngli224。ng)構(gòu)效關(guān)系研究的模式圖：,第六十頁，共六十七頁。,用Hansch藤田法研究苯酞類化合物的抗驚厥作用得到(d233。 d224。o)構(gòu)效方程： 1g 1/ED50= 1gP+ MR6,第六十一頁，共六十七頁。,式中，1g1/ED50代表化合物為保護半數(shù)小鼠免受最大電休克引起驚厥時每千克體重所需的摩爾量的負對數(shù)（mol/kg），1gP為化合物在正辛醇水體系的分配系數(shù)，MR6代表化合物的6位基團(jī tu225。n)的摩爾折射。 方程表明化合物的抗驚厥活性與分子的分配系數(shù)成拋物線關(guān)系。根據(jù)分配系數(shù)的定義，1gP是化合物疏水性的量度。即這類化合物活性隨疏水性增高而增強，在1gP 約3.0時活性達到最大值，再增加疏水性則活性下降。6位基團的摩爾折射值與活性成正相關(guān)，提示基團的可極化性有利于活性。,在25個化合物中6氨基(ānjī)3丁基苯酞(4123)活性最高。,1g 1/ED50= 1gP+ MR6,第六十二頁，共六十七頁。,以三維定量構(gòu)效關(guān)系為基礎(chǔ)的先導(dǎo)物優(yōu)化，最常用的方法是比較分子(fēnzǐ)場分析法(Comparative Molecular Field Analysis，CoMFA)，該方法的根據(jù)是，與同一受體發(fā)生可逆性相互作用的系列化合物，主要通過靜電作用和范德華力等非共價鍵起作用。該系列分子與受體之間的力場大小與方向和生物活性值間有相關(guān)性。從而在受體未知的情況下，可以建立起各種力場與活性之間的定量依存關(guān)系。 由CoMFA推導(dǎo)出的模型(通常是由各個場的等勢圖表示)映射出受體與配體結(jié)合的理化環(huán)境或理化特征，并用此模型設(shè)計新化合物，預(yù)測生物活性值。,第六十三頁，共六十七頁。,比較(bǐji224。o)分子場分析法的操作要點如下：,① 確定諸化合物的最低能量構(gòu)象。與受體結(jié)合的配體構(gòu)象未必有最低能量，但應(yīng)接近最低能量構(gòu)象。以某一化合物的X線晶體學(xué)數(shù)據(jù)或NMR得到的分子構(gòu)象為基準，用分子力學(xué)和(或)量子化學(xué)方法(fāngfǎ)逐一計算并確定各化合物的最低能量構(gòu)象。 ② 確定藥效團，并作為分子疊合的基礎(chǔ)。與同一受體結(jié)合的諸分子應(yīng)有相同的藥效團分布。藥效團一般靠經(jīng)驗和反復(fù)試探推測。分子的疊加規(guī)則是受藥效團決定的。,第六十四頁，共六十七頁。,③ 將各個分子網(wǎng)絡(luò)化，應(yīng)用場契合（field fit）技術(shù)(j236。sh249。)，按照化合物的組成、結(jié)構(gòu)特征和擬將考察的作用力場性質(zhì)，選擇適宜的探針基團，在網(wǎng)格格點上移動，并計算每個步長與分子諸原子的相互作用能。 ④ 建立CoMFA數(shù)據(jù)表，用偏最小二乘法(partial least square，PLA)、抽一法和交叉驗證，求出能量值的線性組合(不大于5個)與活性的相關(guān)關(guān)系。,第六十五頁，共六十七頁。,Thank you,第六十六頁，共六十七頁。,內(nèi)容(n232。ir243。ng)總結(jié),第三節(jié) 先導(dǎo)(xiāndǎo)物的優(yōu)化。五環(huán)系嗎啡(469) 四環(huán)系嗎啡喃(470)。三環(huán)系苯并嗎啡烷(471) 二環(huán)系派替啶(472)。曲林菌素(Asperlicin，473) MK329(474)。Thank you,第六十七頁，共六十七頁
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