20xx年醫(yī)學專題—第四章-新藥研究概論(二)-免費閱讀
【正文】 五環(huán)系嗎啡(469) 四環(huán)系嗎啡喃(470)。sh249。與受體結合的配體構象未必有最低能量，但應接近最低能量構象。,1g 1/ED50= 1gP+ MR6,第六十二頁，共六十七頁。o)構效方程： 1g 1/ED50= 1gP+ MR6,第六十一頁，共六十七頁。g242。,Hansch藤田分析法的理論根據(jù)是，藥物呈現(xiàn)的生物活性是由于藥物分子與生物大分子(受體)相互作用的結果。)分析的前提條件：,①化合物的結構或其物理化學性質能夠(n233。定量構效關系是計算機輔助分子設計的一個重要內容。,四、定量(d236。,第五十頁，共六十七頁。)(4120),組成孿藥的兩個藥物的藥效要適當，即在化學計量下的兩個藥物與各自受體作用的濃度(n243。,第四十七頁，共六十七頁?？烧J為組成孿藥的兩個藥物結合受體的不同位點，產(chǎn)生新的或更強的作用。 例如：抗精神分裂作用的鄰甲氧基苯甲酰胺化合物(4113)形成的分子內氫鍵相當于多巴胺的苯環(huán)，可與多巴胺受體結合，因而有抗精神病作用。,第四十二頁，共六十七頁。olǐ)活性，L多巴是該酶的底物，而L含羞草堿是酶的抑制劑。 一般而言，生物電子等排體是與同一受體部位相結合，或以相同的作用機理起作用的。ini224。,具有負性共軛效應(R)和負性誘導效應(I)的基團有：NO2，CN，CHO，COR，COOH，COOR，CONH2，CF3； 具有正性共軛效應(+R)和正性誘導效應(+I)的基團有：O，S，CH3，CR3； 同時具有正性共軛效應(+R)和負性誘導效應(I)的原子或基團有：F，C1，Br，I，OH，OR，OCOR，SH，SR，NH2，NR2，NHCOR。吸電子比氫原子強的原子或基團產(chǎn)生負誘導效應(I)，比氫原子弱的基團產(chǎn)生正誘導效應(+I)。ow249。向內源性活性物質分子中引入大體積基團，可造成分子與受體作用的強烈變化，甚至翻轉(fān zhuǎn)活性，例如由激動作用轉成拮抗作用。,第二十八頁，共六十七頁。,第二十五頁，共六十七頁。)時，苯環(huán)與胺乙基側鏈究竟呈怎樣的構象配置，可用N，N二甲基5，6二羥基四氫萘(482)和N，N二甲基6，7二羥基四氫萘(483)作為構象的限制物，這兩個化合物代表了柔性的多巴胺分子兩種不同的構象。n)和開環(huán),飽和鏈狀化合物合環(huán)(h233。 A與B被乙烯基或共軛多烯分開，空間距離加長，也會對活性產(chǎn)生很大的影響。,第十八頁，共六十七頁。,烷基碳原子數(shù)的變化還會引起藥理作用的翻轉，例如(l236。,同系化合物生物活性的變化隨化合物序列和活性特征的不同而改變，無普遍規(guī)律可循。,第十二頁，共六十七頁。烷基鏈的增長(zēngzhǎng)或縮短，得到活性高或低同系物，這是最常用的設計方法。 包括：改變分子的大小，增加或減少飽和碳原子數(shù)的同系化合物，引人雙鍵的插烯操作，引入或除去手性中心，引入、去除或變換功能基或有空間障礙的大體積基團，鏈狀化合物變成環(huán)狀物，環(huán)狀分子開環(huán)成鏈狀物，柔性剛性分子的變換，基團的位置或方向的變換，分子的電荷分布或狀態(tài)的變換等，這些(zh232。,第五頁，共六十七頁。 結構較復雜的先導物用簡化的方法，即將復雜結構的化舍物解體成小片分子，即設計剖裂物； 分子大小適中的化合物則效仿原化合物的結構，設計類似物； 將兩個相同或不同活性的分子綴合在一起，形成孿生藥物或拼合物。 迄今所用的優(yōu)化方法大都是經(jīng)驗性的操作，通過這樣的化學操作和生物評價，可能發(fā)現(xiàn)決定藥理作用的藥效團。 例如:可能因為活性不夠強，選擇性作用不高，生物利用(l236。,第三頁，共六十七頁。ch233。,第七頁，共六十七頁。n),同系物原理最早始于有機化學，在藥物化學中該原理的含義相同，即分子間的差異只是亞甲基的數(shù)目不同。 α甲基色氨酸的氨基被環(huán)烷氧羰基?；然鶎⒈揭野孵；?，所得到的擬三肽(476)，對受體的結合作用(zu242。,苯并咪唑類血栓素A2受體拮抗劑(477)對亞甲基的變換則非常敏感(mǐngǎn)， 例如:當n=0, IC50=1700nmol/L。,烷基(w225。,(三)引入烯鍵,生物活性分子中引入雙鍵包括兩個方面：一是在飽和碳鏈上引入雙鍵，另一是形成插烯物(vinylogues)。,在分子中加入乙烯基或多乙烯基，根據(jù)插烯規(guī)則(vinylogy principle)在分子AB之間插入一個或多個乙烯基制成插烯物A(CH＝CH)nB，n為1，2或3，或A與B處于苯環(huán)的鄰位或對位，此時，在電性分布上，A同B猶如(y243。,第二十一頁，共六十七頁。,第二十二頁，共六十七頁。,抗菌藥培氟沙星(Pefloxacin，484)經(jīng)環(huán)合到8位，得到(d233。,第二十七頁，共六十七頁。 例如：青霉素和頭孢菌素類抗生素分子中引入大體積基團，會阻斷β內酰胺酶對β內酰胺環(huán)的水解破壞，提高耐受β內酰胺酶的能力。)：莫西賽利(Moxisylyte，494)為腎上腺能拮抗劑，是血管擴張藥；β腎上腺能激動劑異丙腎上腺素(Iso
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