【正文】 化學(xué)藥物從實(shí)驗(yàn)室到工業(yè)化生產(chǎn)需要經(jīng)過(guò)一下過(guò)程:實(shí)驗(yàn)室藥物合成、實(shí)驗(yàn)室小試、中試和大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn), 而科隆主要的是投產(chǎn)前的藥物合成、小 試,中試和檢驗(yàn)工作。實(shí)驗(yàn)室藥物合成, 即探索階段, 目的是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物和對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行 修飾, 找出新的苗頭, 這樣不計(jì)成本的工作是不能工業(yè)化生產(chǎn)的, 而由于財(cái)力和 智力的限制,這些工作主要由國(guó)際醫(yī)藥巨頭、醫(yī)藥研究所等科研機(jī)構(gòu)完成。小試,即小量試驗(yàn)階段。藥物結(jié)構(gòu)確定后,應(yīng)立即進(jìn)行小量試制研究,提供 足夠數(shù)量的藥物供臨床前評(píng)價(jià)。小試的主要任務(wù)是, 對(duì)實(shí)驗(yàn)室的合成路線(xiàn)的方法 進(jìn)行全面的、系統(tǒng)的改革, 提出一條基本適合中試生產(chǎn)的工藝合成路線(xiàn), 所以小 試要緊緊圍繞影響工業(yè)生產(chǎn)的關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行。中試, 是小試的擴(kuò)大, 是工業(yè)生產(chǎn)的縮影, 是從實(shí)驗(yàn)室過(guò)渡到工業(yè)生產(chǎn)必不 可少的重要環(huán)節(jié)。中試在工廠或者專(zhuān)門(mén)的中試車(chē)間進(jìn)行。中試的主要任務(wù)有:①考核小試提供的工藝路線(xiàn)在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊要 求,是否適合與工業(yè)生產(chǎn)。②驗(yàn)證小試提供的工藝路線(xiàn)是否合理、成熟, 主要經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)是否接近生 產(chǎn)要求。③在放大中試研究過(guò)程中, 進(jìn)一步考核和完善工藝路線(xiàn)對(duì)每一反應(yīng)步驟和單 元操作,均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。④根據(jù)中試研究的結(jié)果制定或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。⑤制備中間體及不少于連續(xù) 3批的中試產(chǎn)品,完善中試生產(chǎn)資料。⑥初步進(jìn)行經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)的核算,提出生產(chǎn)成本。⑦制定出回收套用和三廢處理的措施。 一般化學(xué)品與藥用化學(xué)品的合成生產(chǎn)的異同性? 答:藥物生產(chǎn)是化工生產(chǎn)的一種, 但藥物的安全直接關(guān)系到人們的身體健康、生命安全,所以藥物生產(chǎn)比一般的化工生產(chǎn)有更嚴(yán)格的要求。藥品生產(chǎn)具有以下特點(diǎn):①產(chǎn)品的種類(lèi)和規(guī)格多、消耗大。②機(jī)械化、自動(dòng) 化程度要求高。③生產(chǎn)過(guò)程衛(wèi)生要求嚴(yán)格。④產(chǎn)品質(zhì)量基線(xiàn)要求高。⑤生產(chǎn)質(zhì)量 管理法制化。而對(duì)于一般的化工生產(chǎn),沒(méi)有以上要求。 生物藥物及其制劑過(guò)程與保障條件和車(chē)間慨況? 答:生物藥物是指運(yùn)用微生物學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)等的研究成果, 從生物體、生物組織、細(xì)胞、體液等,綜合利用微生物學(xué)、化學(xué)、生物化學(xué)、生 物技術(shù)、藥學(xué)等科學(xué)的原理和方法制造的一類(lèi)用于預(yù)防、治療和診斷的制品。(1生物制劑生產(chǎn)流程:一般上游階段和下游階段。上游階段流程: 目的基因的制備 目的基因分離 外源基因表 達(dá)。基因工程制藥的過(guò)程關(guān)鍵在于上游階段, 因它可以獲得有效的工程菌, 但下 游純化階段也必不可少。因此為了獲得合格的目的產(chǎn)物, 必須建立相應(yīng)的醫(yī)藥生 物技術(shù)產(chǎn)品的分離純化工藝。下游階段流程: 基因工程菌發(fā)酵 分離純化 制成劑型 包裝 出廠。對(duì)于具體的生物發(fā)酵藥物,其生產(chǎn)流程如下: 小量發(fā)酵種子液 灌裝培養(yǎng)基 發(fā)酵罐中加入種子液發(fā)酵 檢測(cè) OD、溶氧量等指標(biāo) 流加培養(yǎng)基、攪拌 發(fā)酵到 對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期中后,進(jìn)行誘導(dǎo) 誘導(dǎo)表達(dá)一段時(shí)間,放罐(2生物制藥模型 原料藥的生產(chǎn)過(guò)程如下: 種子培養(yǎng)→發(fā)酵→微濾→離交分離→ 納濾→脫色→過(guò)濾→ 超濾→噴霧干 燥→ 混合制?！?干燥→灌裝→ 拋光→ 壓膜 其主要分為三大塊:發(fā)酵、分離純化、精制。原料藥的生產(chǎn)設(shè)備:種子罐、發(fā)酵罐、發(fā)酵液槽、微濾裝置、微濾液儲(chǔ)槽、離交柱、洗脫液儲(chǔ)槽、納濾裝置、脫色罐、加壓過(guò)濾機(jī)、脫色液儲(chǔ)槽、超濾裝置、儲(chǔ)罐、噴霧干燥機(jī)、混合制粒機(jī)、干燥機(jī)、灌裝機(jī)、拋光機(jī)、壓膜機(jī)。(3藥物制劑(GMP 車(chē)間模型: 生產(chǎn)設(shè)備:冷凍干燥機(jī)、真空雙錐干燥機(jī)、濕法制粒機(jī)、三錐混合機(jī)、整粒 機(jī)、壓片機(jī)、鋁塑包裝機(jī)。車(chē)間類(lèi)型:車(chē)間管理室、外包材間、制漿間、干燥間、粉碎間、質(zhì)檢間、收 粉間、制水間、包裝間、動(dòng)力間、外空調(diào)機(jī)組間等。生物藥物生產(chǎn)車(chē)間要符合 GMP 要求,人物、流進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)前需經(jīng)過(guò)緩 沖間,有潔凈級(jí)別要求的車(chē)間對(duì)其他車(chē)間保持 10~15Pa 正壓,級(jí)別高的對(duì)級(jí)別 低的也要保持 10~15Pa正壓。此外制藥用水和空氣需要符合 GMP 潔凈要求,生 產(chǎn)青霉素等強(qiáng)致敏藥物的廠房要布置在其他廠房常年最高頻率風(fēng)的下風(fēng)側(cè)。 中藥提取和制劑過(guò)程車(chē)間概況? 答:中藥前處理是對(duì)藥材進(jìn)行烘干、粉碎、滅菌、輔料暫存、潔凈收膏等。流程為:稱(chēng)量→撿藥→洗藥→切藥→粉碎→提取→回流。中藥提取車(chē)間流程:中藥材→泡制切斷→提取(水 →加乙醇→濃縮→提取(乙醇→回收乙醇→濃縮→凈膏→(片劑、膠蘘、口服液中藥固體制劑的分類(lèi):顆粒劑、片劑、膠囊劑。顆粒劑生產(chǎn)過(guò)程為:去皮→粉碎→混合→總混→內(nèi)包裝→外包裝。片劑生產(chǎn)過(guò)程:壓片→內(nèi)包裝→外包裝,包裝材料為糖衣薄膜等。膠囊生產(chǎn)過(guò)程:制粒→填充→拋光機(jī)器過(guò)濾包裝。其設(shè)備主要有壓片機(jī)、總混機(jī)、制粒機(jī)、膠囊包裝機(jī)。水純化過(guò)程:一般水→機(jī)器過(guò)濾→石英過(guò)濾器→活性炭過(guò)濾→機(jī)器過(guò)濾→紫 外線(xiàn)殺菌,依次使用的為石英石過(guò)濾器、活性炭過(guò)濾器、機(jī)器過(guò)濾器。潔凈區(qū)溫 度一般在 18℃~26℃,由空調(diào)組調(diào)控。濕度為 45%到 65%。? 答:制劑生產(chǎn)的特點(diǎn):①主要是物理變化過(guò)程。②需要嚴(yán)格遵守 GMP 規(guī)范。③自動(dòng)化控制程度高。④不同的藥物不同劑型采用不同的生產(chǎn)設(shè)備, 相同藥物的 不同劑型(如膠囊劑、片 劑、散劑等可以采用相同的設(shè)備,平行生產(chǎn)。⑤污 染主要來(lái)自于微生物和塵埃。⑥主要生產(chǎn)設(shè)備因劑型不同而異。原料藥生產(chǎn)特點(diǎn):①往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和或生物變化過(guò)程。②具有較 為復(fù)雜的中間控制過(guò)程, 生產(chǎn)過(guò)程中往往會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物。③通常需要有純化過(guò)程。④不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同。⑤同一反應(yīng)設(shè)備有時(shí)會(huì)用于不同的 反應(yīng)。⑥自動(dòng)化程度越來(lái)越高, 自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、過(guò)程分析技術(shù)的應(yīng)用越來(lái) 越多。⑦有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚未徹底明了。⑧污染更多可能來(lái)自設(shè) 備中物料的降解物, 可能會(huì)隨著工藝帶到別的設(shè)備中。⑨關(guān)鍵的生產(chǎn)設(shè)備為反應(yīng) 釜。實(shí)習(xí)心得短短一周的認(rèn)識(shí)實(shí)習(xí)讓我們受益匪淺。我們通過(guò)實(shí)地參觀, 了解了工廠進(jìn)行 藥品實(shí)際生產(chǎn)的設(shè)備、工藝、檢測(cè)等技術(shù)問(wèn)題, 對(duì)藥品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)和主要設(shè) 備都有了一定認(rèn)識(shí), 并對(duì)這幾家企業(yè)有了一定的了解。而這種形式的參觀實(shí)習(xí)比 在課堂上聽(tīng)講來(lái)得更為實(shí)際、直觀, 使我們直接獲取經(jīng)驗(yàn)知識(shí), 了解藥物的研發(fā) 與工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程, 建立對(duì)制藥工程與工業(yè)感性認(rèn)識(shí), 并進(jìn)一步了解本專(zhuān)業(yè)的學(xué)習(xí)實(shí)踐環(huán)節(jié)。通過(guò)接觸實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程,一方面,達(dá)到對(duì)所學(xué)專(zhuān)業(yè)的性質(zhì)、內(nèi)容及其 在工程技術(shù)領(lǐng)域中的地位有一定的認(rèn)識(shí), 加深對(duì)制藥工程專(zhuān)業(yè)學(xué)科的理解, 提高 學(xué)習(xí)專(zhuān)業(yè)基礎(chǔ)知識(shí)的積極性, 另一方面, 還能夠鞏固和加深理解課堂上所學(xué)的理 論知識(shí), 讓自己的理論知識(shí)更加扎實(shí) , 專(zhuān)業(yè)技能更加突出 , 解決藥品生產(chǎn)過(guò)程中新 工藝、新設(shè)備、新品種的開(kāi)發(fā)、放大設(shè)計(jì)、質(zhì)控與優(yōu)化等工程技術(shù)問(wèn)題。認(rèn)識(shí)實(shí)習(xí)讓我們看到:現(xiàn)在的藥廠是擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán), 朝氣蓬勃, 富有創(chuàng) 新意識(shí)的知識(shí)型、科技型產(chǎn)業(yè), 是以創(chuàng)新、科技、人才、治理的核心優(yōu)勢(shì)和嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)、兢兢業(yè)業(yè)、一絲不茍的具體行為來(lái)服務(wù)的。我們參觀的四家企業(yè),每個(gè)都 有自己的特色, 他們的文化和經(jīng)營(yíng)方式也各不相同, 但是唯一的共同點(diǎn)是他們都 在不斷地發(fā)展自己、壯大自己,爭(zhēng)取獲得更大的成功。實(shí)習(xí)過(guò)程中 , 我們自覺(jué)運(yùn)用所學(xué)理論知識(shí)了解和分析實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程,結(jié)合車(chē) 間現(xiàn)有設(shè)備、管線(xiàn)、車(chē)間,現(xiàn)場(chǎng)學(xué)習(xí)主要的常見(jiàn)化工制藥設(shè)備的工作原理、操作方式和適用場(chǎng)合, 對(duì)我們進(jìn)一步學(xué)習(xí)專(zhuān)業(yè)課程、進(jìn)行生產(chǎn)實(shí)習(xí)和畢業(yè)設(shè)計(jì)、將來(lái) 從事產(chǎn)品生產(chǎn)科技開(kāi)發(fā)、應(yīng)用研究和管理等工作奠下良好基礎(chǔ)。同時(shí), 我們也看 到了一些不夠良好的生產(chǎn)環(huán)境, 認(rèn)識(shí)到了目前藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)狀與國(guó)外藥品生產(chǎn) 水平的差距, 希望在越來(lái)越多優(yōu)秀從業(yè)者的不斷努力下, 這些問(wèn)題能夠早日解決。在參觀的過(guò)程中, 無(wú)論是工作人員還是專(zhuān)家領(lǐng)導(dǎo), 都對(duì)我們提出的問(wèn)題進(jìn)行 熱情的解答,給我留下了深刻的印象,正是由于他們的耐心講解和細(xì)心的照顧, 使我們對(duì)于制藥行業(yè)有了更加深刻的認(rèn)識(shí)。最后, 我希望可以得到更多的鍛煉機(jī) 會(huì), 早日扎實(shí)地掌握專(zhuān)業(yè)技能, 提高實(shí)踐能力與創(chuàng)新能力。感謝學(xué)院給予我們這 樣寶貴的學(xué)習(xí)機(jī)會(huì),同時(shí)感謝幾位帶隊(duì)老師不辭勞苦地為我們安排實(shí)習(xí)事項(xiàng)!6 相關(guān)知識(shí)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范, 英文全稱(chēng)為 Good Manufacturing Practice for Drugs, 縮寫(xiě) GMP , 是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的準(zhǔn)則,是醫(yī)藥工業(yè)新建、改造的依據(jù)。潔凈級(jí)別: ①空氣潔凈度:是指潔凈環(huán)境中空氣含塵(微粒多少的程度。②空氣潔凈級(jí)別:是以單位體積空氣中含粒徑≥ 的微粒的最大允許 粒數(shù)來(lái)確定。③潔凈室(區(qū)空氣潔凈度級(jí)別:A 級(jí)潔凈室和 B 級(jí)潔凈室。氣相色譜儀的基本構(gòu)造有兩部分, 即分析單元和顯示單元。前者主要包括氣 源及控制計(jì)量裝置、進(jìn)樣裝置、恒溫器和色譜柱。后者主要包括檢定器和自動(dòng)記 錄儀。色譜柱(包括固定相和檢定器是氣相色譜儀的核心部件。①載氣系統(tǒng):氣相色譜儀中的氣路是一個(gè)載氣連續(xù)運(yùn)行的密閉管路系統(tǒng)。整 個(gè)載氣系統(tǒng)要求載氣純凈、密閉性好、流速穩(wěn)定及流速測(cè)量準(zhǔn)確。②進(jìn)樣系統(tǒng):進(jìn)樣就是把氣體或液體樣品速而定量地加到色譜柱上端。③分離系統(tǒng):分離系統(tǒng) 的核心是色譜柱, 它的作用是將多組分樣品分離為單個(gè)組分。色譜柱分為填充柱 和毛細(xì)管柱兩類(lèi)。④檢測(cè)系統(tǒng):檢測(cè)器的作用是把被色譜柱分離的樣品組分根據(jù) 其特性和含量轉(zhuǎn)化成電信號(hào), 經(jīng)放大后, 由記錄儀記錄成色譜圖。⑤信號(hào)記錄或 微機(jī)數(shù)據(jù)處理系統(tǒng):近年來(lái)氣相色譜儀主要采用色 譜數(shù)據(jù)處理機(jī)。色譜數(shù)據(jù)處理機(jī)可打印記錄色譜圖，并能在同一張記錄紙上打印出處理后的結(jié)果，如保留時(shí) 間、被測(cè)組分質(zhì)量分?jǐn)?shù)等。⑥溫度控制系統(tǒng)：用于控制和測(cè)量色譜柱、檢測(cè)器、氣化室溫度，是氣相色譜儀的重要組成部分。高效液相色譜儀的系統(tǒng)由儲(chǔ)液器、泵、進(jìn)樣器、色譜柱、檢測(cè)器、記錄儀等 幾部分組成。儲(chǔ)液器中的流動(dòng)相被高壓泵打入系統(tǒng),樣品溶液經(jīng)進(jìn)樣器進(jìn)入流動(dòng) 相,被流動(dòng)相載入色譜柱(固定相 內(nèi), 由于樣品溶液中的各組分在兩相中具有不 同的分配系數(shù), 在兩相中作相對(duì)運(yùn)動(dòng)時(shí), 經(jīng)過(guò)反復(fù)多次的吸附解吸的分配過(guò)程, 各組分在移動(dòng)速度上產(chǎn)生較大的差別, 被分離成單個(gè)組分依次從柱內(nèi)流出, 通過(guò) 檢測(cè)器時(shí), 樣品濃度被轉(zhuǎn)換成電信號(hào)傳送到記錄儀,數(shù)據(jù)以圖譜形式打印出來(lái)。其 特點(diǎn)是采用了高壓輸液泵、高靈敏度檢測(cè)器和高效微粒固定相，適于分析高沸點(diǎn) 不易揮發(fā)、分子量大、不同極性的有機(jī)化合物。三用紫外分析燈的用途: ①在科學(xué)實(shí)驗(yàn)工作中它是檢測(cè)許多主要物質(zhì)如蛋白質(zhì)、核苷酸等；②在藥物 生產(chǎn)和研究中，可用來(lái)檢查激素生物堿，維生素等各種 能產(chǎn)生螢光藥品的質(zhì)量，它特別適宜作薄層分析，紙層分析斑點(diǎn)和檢測(cè)；③染料涂料橡膠、石油等化學(xué)行 業(yè)中，測(cè)定各種螢光材料，螢光指示劑及添加劑，鑒別不同種類(lèi)的原油和橡膠制 品④在紡織化學(xué)纖維中可以用于測(cè)定不同種類(lèi)的原材料如羊毛、真絲人造纖維、棉花合成纖維，并可檢查成品質(zhì)量； ⑤在糧油、蔬菜、食品部門(mén)可用于檢查毒素、（如黃曲霉素等）食品添加劑，變質(zhì)的蔬菜、水果、可可豆肪、巧克力、脂肪、蜂蜜、糖、蛋白質(zhì)等的質(zhì)量；⑥在地質(zhì)、考古等部門(mén)可起到發(fā)現(xiàn)各種礦物質(zhì)、判 別文物化石的真?zhèn)?；⑦在公安部門(mén)可檢查指痕測(cè)定、密寫(xiě)字跡等。三用紫外分析燈技術(shù)指標(biāo)：①紫外線(xiàn)波長(zhǎng)：254nm、365nm；②濾色片：200 50mm；③功率：25 W。附錄 附錄一 金陵藥業(yè)廠區(qū)布置圖 附錄二 中藥材前處理生產(chǎn)線(xiàn)平面布局圖 21