【正文】 化學藥物從實驗室到工業(yè)化生產(chǎn)需要經(jīng)過一下過程:實驗室藥物合成、實驗室小試、中試和大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn), 而科隆主要的是投產(chǎn)前的藥物合成、小 試,中試和檢驗工作。實驗室藥物合成, 即探索階段, 目的是發(fā)現(xiàn)先導化合物和對先導化合物進行 修飾, 找出新的苗頭, 這樣不計成本的工作是不能工業(yè)化生產(chǎn)的, 而由于財力和 智力的限制,這些工作主要由國際醫(yī)藥巨頭、醫(yī)藥研究所等科研機構完成。小試,即小量試驗階段。藥物結構確定后,應立即進行小量試制研究,提供 足夠數(shù)量的藥物供臨床前評價。小試的主要任務是, 對實驗室的合成路線的方法 進行全面的、系統(tǒng)的改革, 提出一條基本適合中試生產(chǎn)的工藝合成路線, 所以小 試要緊緊圍繞影響工業(yè)生產(chǎn)的關鍵問題進行。中試, 是小試的擴大, 是工業(yè)生產(chǎn)的縮影, 是從實驗室過渡到工業(yè)生產(chǎn)必不 可少的重要環(huán)節(jié)。中試在工廠或者專門的中試車間進行。中試的主要任務有:①考核小試提供的工藝路線在工藝條件、設備、原材料等方面是否有特殊要 求,是否適合與工業(yè)生產(chǎn)。②驗證小試提供的工藝路線是否合理、成熟, 主要經(jīng)濟技術指標是否接近生 產(chǎn)要求。③在放大中試研究過程中, 進一步考核和完善工藝路線對每一反應步驟和單 元操作,均應取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。④根據(jù)中試研究的結果制定或修訂中間體和成品的質(zhì)量標準。⑤制備中間體及不少于連續(xù) 3批的中試產(chǎn)品,完善中試生產(chǎn)資料。⑥初步進行經(jīng)濟技術指標的核算,提出生產(chǎn)成本。⑦制定出回收套用和三廢處理的措施。 一般化學品與藥用化學品的合成生產(chǎn)的異同性? 答:藥物生產(chǎn)是化工生產(chǎn)的一種, 但藥物的安全直接關系到人們的身體健康、生命安全,所以藥物生產(chǎn)比一般的化工生產(chǎn)有更嚴格的要求。藥品生產(chǎn)具有以下特點:①產(chǎn)品的種類和規(guī)格多、消耗大。②機械化、自動 化程度要求高。③生產(chǎn)過程衛(wèi)生要求嚴格。④產(chǎn)品質(zhì)量基線要求高。⑤生產(chǎn)質(zhì)量 管理法制化。而對于一般的化工生產(chǎn),沒有以上要求。 生物藥物及其制劑過程與保障條件和車間慨況? 答:生物藥物是指運用微生物學、生物學、醫(yī)學、生物化學等的研究成果, 從生物體、生物組織、細胞、體液等,綜合利用微生物學、化學、生物化學、生 物技術、藥學等科學的原理和方法制造的一類用于預防、治療和診斷的制品。(1生物制劑生產(chǎn)流程:一般上游階段和下游階段。上游階段流程: 目的基因的制備 目的基因分離 外源基因表 達?；蚬こ讨扑幍倪^程關鍵在于上游階段, 因它可以獲得有效的工程菌, 但下 游純化階段也必不可少。因此為了獲得合格的目的產(chǎn)物, 必須建立相應的醫(yī)藥生 物技術產(chǎn)品的分離純化工藝。下游階段流程: 基因工程菌發(fā)酵 分離純化 制成劑型 包裝 出廠。對于具體的生物發(fā)酵藥物,其生產(chǎn)流程如下: 小量發(fā)酵種子液 灌裝培養(yǎng)基 發(fā)酵罐中加入種子液發(fā)酵 檢測 OD、溶氧量等指標 流加培養(yǎng)基、攪拌 發(fā)酵到 對數(shù)生長期中后,進行誘導 誘導表達一段時間,放罐(2生物制藥模型 原料藥的生產(chǎn)過程如下: 種子培養(yǎng)→發(fā)酵→微濾→離交分離→ 納濾→脫色→過濾→ 超濾→噴霧干 燥→ 混合制?！?干燥→灌裝→ 拋光→ 壓膜 其主要分為三大塊:發(fā)酵、分離純化、精制。原料藥的生產(chǎn)設備:種子罐、發(fā)酵罐、發(fā)酵液槽、微濾裝置、微濾液儲槽、離交柱、洗脫液儲槽、納濾裝置、脫色罐、加壓過濾機、脫色液儲槽、超濾裝置、儲罐、噴霧干燥機、混合制粒機、干燥機、灌裝機、拋光機、壓膜機。(3藥物制劑(GMP 車間模型: 生產(chǎn)設備:冷凍干燥機、真空雙錐干燥機、濕法制粒機、三錐混合機、整粒 機、壓片機、鋁塑包裝機。車間類型:車間管理室、外包材間、制漿間、干燥間、粉碎間、質(zhì)檢間、收 粉間、制水間、包裝間、動力間、外空調(diào)機組間等。生物藥物生產(chǎn)車間要符合 GMP 要求,人物、流進入潔凈生產(chǎn)區(qū)前需經(jīng)過緩 沖間,有潔凈級別要求的車間對其他車間保持 10~15Pa 正壓,級別高的對級別 低的也要保持 10~15Pa正壓。此外制藥用水和空氣需要符合 GMP 潔凈要求,生 產(chǎn)青霉素等強致敏藥物的廠房要布置在其他廠房常年最高頻率風的下風側。 中藥提取和制劑過程車間概況? 答:中藥前處理是對藥材進行烘干、粉碎、滅菌、輔料暫存、潔凈收膏等。流程為:稱量→撿藥→洗藥→切藥→粉碎→提取→回流。中藥提取車間流程:中藥材→泡制切斷→提取(水 →加乙醇→濃縮→提取(乙醇→回收乙醇→濃縮→凈膏→(片劑、膠蘘、口服液中藥固體制劑的分類:顆粒劑、片劑、膠囊劑。顆粒劑生產(chǎn)過程為:去皮→粉碎→混合→總混→內(nèi)包裝→外包裝。片劑生產(chǎn)過程:壓片→內(nèi)包裝→外包裝,包裝材料為糖衣薄膜等。膠囊生產(chǎn)過程:制?！畛洹鷴伖鈾C器過濾包裝。其設備主要有壓片機、總混機、制粒機、膠囊包裝機。水純化過程:一般水→機器過濾→石英過濾器→活性炭過濾→機器過濾→紫 外線殺菌,依次使用的為石英石過濾器、活性炭過濾器、機器過濾器。潔凈區(qū)溫 度一般在 18℃~26℃,由空調(diào)組調(diào)控。濕度為 45%到 65%。? 答:制劑生產(chǎn)的特點:①主要是物理變化過程。②需要嚴格遵守 GMP 規(guī)范。③自動化控制程度高。④不同的藥物不同劑型采用不同的生產(chǎn)設備, 相同藥物的 不同劑型(如膠囊劑、片 劑、散劑等可以采用相同的設備,平行生產(chǎn)。⑤污 染主要來自于微生物和塵埃。⑥主要生產(chǎn)設備因劑型不同而異。原料藥生產(chǎn)特點:①往往包含復雜的化學變化和或生物變化過程。②具有較 為復雜的中間控制過程, 生產(chǎn)過程中往往會產(chǎn)生副產(chǎn)物。③通常需要有純化過程。④不同品種的生產(chǎn)設備與操作工藝大為不同。⑤同一反應設備有時會用于不同的 反應。⑥自動化程度越來越高, 自動化生產(chǎn)設施設備、過程分析技術的應用越來 越多。⑦有些化學反應和生物反應的機理尚未徹底明了。⑧污染更多可能來自設 備中物料的降解物, 可能會隨著工藝帶到別的設備中。⑨關鍵的生產(chǎn)設備為反應 釜。實習心得短短一周的認識實習讓我們受益匪淺。我們通過實地參觀, 了解了工廠進行 藥品實際生產(chǎn)的設備、工藝、檢測等技術問題, 對藥品生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)和主要設 備都有了一定認識, 并對這幾家企業(yè)有了一定的了解。而這種形式的參觀實習比 在課堂上聽講來得更為實際、直觀, 使我們直接獲取經(jīng)驗知識, 了解藥物的研發(fā) 與工業(yè)生產(chǎn)過程, 建立對制藥工程與工業(yè)感性認識, 并進一步了解本專業(yè)的學習實踐環(huán)節(jié)。通過接觸實際生產(chǎn)過程,一方面,達到對所學專業(yè)的性質(zhì)、內(nèi)容及其 在工程技術領域中的地位有一定的認識, 加深對制藥工程專業(yè)學科的理解, 提高 學習專業(yè)基礎知識的積極性, 另一方面, 還能夠鞏固和加深理解課堂上所學的理 論知識, 讓自己的理論知識更加扎實 , 專業(yè)技能更加突出 , 解決藥品生產(chǎn)過程中新 工藝、新設備、新品種的開發(fā)、放大設計、質(zhì)控與優(yōu)化等工程技術問題。認識實習讓我們看到:現(xiàn)在的藥廠是擁有自主知識產(chǎn)權, 朝氣蓬勃, 富有創(chuàng) 新意識的知識型、科技型產(chǎn)業(yè), 是以創(chuàng)新、科技、人才、治理的核心優(yōu)勢和嚴謹、科學、兢兢業(yè)業(yè)、一絲不茍的具體行為來服務的。我們參觀的四家企業(yè),每個都 有自己的特色, 他們的文化和經(jīng)營方式也各不相同, 但是唯一的共同點是他們都 在不斷地發(fā)展自己、壯大自己,爭取獲得更大的成功。實習過程中 , 我們自覺運用所學理論知識了解和分析實際生產(chǎn)過程,結合車 間現(xiàn)有設備、管線、車間,現(xiàn)場學習主要的常見化工制藥設備的工作原理、操作方式和適用場合, 對我們進一步學習專業(yè)課程、進行生產(chǎn)實習和畢業(yè)設計、將來 從事產(chǎn)品生產(chǎn)科技開發(fā)、應用研究和管理等工作奠下良好基礎。同時, 我們也看 到了一些不夠良好的生產(chǎn)環(huán)境, 認識到了目前藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)狀與國外藥品生產(chǎn) 水平的差距, 希望在越來越多優(yōu)秀從業(yè)者的不斷努力下, 這些問題能夠早日解決。在參觀的過程中, 無論是工作人員還是專家領導, 都對我們提出的問題進行 熱情的解答,給我留下了深刻的印象,正是由于他們的耐心講解和細心的照顧, 使我們對于制藥行業(yè)有了更加深刻的認識。最后, 我希望可以得到更多的鍛煉機 會, 早日扎實地掌握專業(yè)技能, 提高實踐能力與創(chuàng)新能力。感謝學院給予我們這 樣寶貴的學習機會,同時感謝幾位帶隊老師不辭勞苦地為我們安排實習事項!6 相關知識藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范, 英文全稱為 Good Manufacturing Practice for Drugs, 縮寫 GMP , 是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的準則,是醫(yī)藥工業(yè)新建、改造的依據(jù)。潔凈級別: ①空氣潔凈度:是指潔凈環(huán)境中空氣含塵(微粒多少的程度。②空氣潔凈級別:是以單位體積空氣中含粒徑≥ 的微粒的最大允許 粒數(shù)來確定。③潔凈室(區(qū)空氣潔凈度級別:A 級潔凈室和 B 級潔凈室。氣相色譜儀的基本構造有兩部分, 即分析單元和顯示單元。前者主要包括氣 源及控制計量裝置、進樣裝置、恒溫器和色譜柱。后者主要包括檢定器和自動記 錄儀。色譜柱(包括固定相和檢定器是氣相色譜儀的核心部件。①載氣系統(tǒng):氣相色譜儀中的氣路是一個載氣連續(xù)運行的密閉管路系統(tǒng)。整 個載氣系統(tǒng)要求載氣純凈、密閉性好、流速穩(wěn)定及流速測量準確。②進樣系統(tǒng):進樣就是把氣體或液體樣品速而定量地加到色譜柱上端。③分離系統(tǒng):分離系統(tǒng) 的核心是色譜柱, 它的作用是將多組分樣品分離為單個組分。色譜柱分為填充柱 和毛細管柱兩類。④檢測系統(tǒng):檢測器的作用是把被色譜柱分離的樣品組分根據(jù) 其特性和含量轉(zhuǎn)化成電信號, 經(jīng)放大后, 由記錄儀記錄成色譜圖。⑤信號記錄或 微機數(shù)據(jù)處理系統(tǒng):近年來氣相色譜儀主要采用色 譜數(shù)據(jù)處理機。色譜數(shù)據(jù)處理機可打印記錄色譜圖，并能在同一張記錄紙上打印出處理后的結果，如保留時 間、被測組分質(zhì)量分數(shù)等。⑥溫度控制系統(tǒng)：用于控制和測量色譜柱、檢測器、氣化室溫度，是氣相色譜儀的重要組成部分。高效液相色譜儀的系統(tǒng)由儲液器、泵、進樣器、色譜柱、檢測器、記錄儀等 幾部分組成。儲液器中的流動相被高壓泵打入系統(tǒng),樣品溶液經(jīng)進樣器進入流動 相,被流動相載入色譜柱(固定相 內(nèi), 由于樣品溶液中的各組分在兩相中具有不 同的分配系數(shù), 在兩相中作相對運動時, 經(jīng)過反復多次的吸附解吸的分配過程, 各組分在移動速度上產(chǎn)生較大的差別, 被分離成單個組分依次從柱內(nèi)流出, 通過 檢測器時, 樣品濃度被轉(zhuǎn)換成電信號傳送到記錄儀,數(shù)據(jù)以圖譜形式打印出來。其 特點是采用了高壓輸液泵、高靈敏度檢測器和高效微粒固定相，適于分析高沸點 不易揮發(fā)、分子量大、不同極性的有機化合物。三用紫外分析燈的用途: ①在科學實驗工作中它是檢測許多主要物質(zhì)如蛋白質(zhì)、核苷酸等；②在藥物 生產(chǎn)和研究中，可用來檢查激素生物堿，維生素等各種 能產(chǎn)生螢光藥品的質(zhì)量，它特別適宜作薄層分析，紙層分析斑點和檢測；③染料涂料橡膠、石油等化學行 業(yè)中，測定各種螢光材料，螢光指示劑及添加劑，鑒別不同種類的原油和橡膠制 品④在紡織化學纖維中可以用于測定不同種類的原材料如羊毛、真絲人造纖維、棉花合成纖維，并可檢查成品質(zhì)量； ⑤在糧油、蔬菜、食品部門可用于檢查毒素、（如黃曲霉素等）食品添加劑，變質(zhì)的蔬菜、水果、可可豆肪、巧克力、脂肪、蜂蜜、糖、蛋白質(zhì)等的質(zhì)量；⑥在地質(zhì)、考古等部門可起到發(fā)現(xiàn)各種礦物質(zhì)、判 別文物化石的真?zhèn)危虎咴诠膊块T可檢查指痕測定、密寫字跡等。三用紫外分析燈技術指標：①紫外線波長：254nm、365nm；②濾色片：200 50mm；③功率：25 W。附錄 附錄一 金陵藥業(yè)廠區(qū)布置圖 附錄二 中藥材前處理生產(chǎn)線平面布局圖 21