【正文】 。i)代謝與作用,第一百零一頁，共一百二十四頁。,苯并噻嗪類利尿藥物(y224。ow249。)的構(gòu)效關(guān)系,第一百零二頁，共一百二十四頁。,三、抑制Na+K+2Cl協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)(zhuǎn y249。n)的藥物,第一百零三頁，共一百二十四頁。,呋塞米（furosemide）,化學(xué)名為2[(2呋喃甲基)氨基]5(氨磺?；?4氯苯甲酸 2[(2furanylmethyl) amino]5(aminosulfonyl)4chlorobenzoic acid 又名速尿、利尿(l236。 ni224。o)磺胺 本品為白色或類白色結(jié)晶粉末；無臭無味。溶于丙酮、甲醇，略溶于乙醇、乙醚、三氯甲烷，不溶于水，可溶于堿性溶液中。mp.206~210℃（分解）。具有酸性，其pKa 3.9,第一百零四頁，共一百二十四頁。,呋塞米——藥理作用,本品抑制腎小管髓袢厚壁段對NaCl的主動(dòng)重吸收 使管腔內(nèi)Na+、Cl濃度升高 而髓質(zhì)間液Na+、Cl濃度降低 導(dǎo)致水、Na+、Cl排泄增多，起利尿作用 由于Na+重吸收減少，遠(yuǎn)端小管Na+濃度升高，促進(jìn)Na+K+和Na+H+交換增加，K+和H+排出(p225。i chū)增多 另外，過抑制基底膜外側(cè)存在與Na＋K＋ ATP酶而減少Na+、Cl的重吸收，促進(jìn)遠(yuǎn)端小管分泌K＋,第一百零五頁，共一百二十四頁。,本品口服吸收60%~70%，進(jìn)食(j236。nsh237。)減慢吸收 但不影響吸收率及其療效 與血漿蛋白結(jié)合率為91%~97% 口服和靜脈后作用開始、達(dá)峰、持續(xù)時(shí)間分別為0.5~1小時(shí)和5分鐘、1~2小時(shí)和0.33~1小時(shí)、6~8小時(shí)和2小時(shí) 半衰期有個(gè)體差異 如正常人為0.5~1小時(shí) 無尿患者延長至75~155分鐘 肝腎功能同時(shí)嚴(yán)重受損者延長至11~20小時(shí) 新生兒為4~8小時(shí) 本品88%以原形經(jīng)腎臟排泄 12%經(jīng)肝臟代謝由膽汁排泄 腎功能受損者經(jīng)肝臟代謝增多 本品17.8%~21.3%與葡萄糖醛酸結(jié)合 大約有1.9%代謝為2氯4氨基5羧基苯磺酰胺,呋塞米——體內(nèi)(tǐ n232。i)代謝,第一百零六頁，共一百二十四頁。,本品用于治療 （1）水腫性疾?。喊ㄐ呐K性水腫、腎性水腫、肝硬變腹水、功能障礙或血管障礙所引起的周圍性水腫，其利尿作用迅速、強(qiáng)大，特別是對其他利尿藥物效果不佳時(shí)。靜脈給藥可治療肺水腫和腦水腫 （2）高血壓：在高血壓的階梯療法中，不作為治療原發(fā)性高血壓的首選藥物，但當(dāng)噻嗪類藥物療效不佳，尤其當(dāng)伴有腎功能不全或出現(xiàn)高血壓危象時(shí)，本類藥物尤為適用 （3）預(yù)防急性腎功能衰竭：用于各種原因?qū)е履I臟血流灌注不足，例如失水、休克、中毒、麻醉意外以及循環(huán)功能不全等 本品通過抑制亨氏袢對Ca2＋、Mg2＋的重吸收而增加Ca2＋、Mg2＋排泄，短期用藥能增加尿酸排泄，而長期用藥則可引起高尿酸血癥。 本品常見不良反應(yīng)與水、電解質(zhì)紊亂有關(guān) 特別是大劑量或長期應(yīng)用時(shí)，如體位性低血壓、休克、低鉀血癥、低氯血癥、低氯性堿中毒、低鈉血癥、低鈣血癥以及與此有關(guān)的口渴、乏力、肌肉(jīr242。u)酸痛、心律失常等。 耳鳴、聽力障礙多見于大劑量靜脈快速注射時(shí),呋塞米——作用(zu242。y242。ng)與不良反應(yīng),第一百零七頁，共一百二十四頁。,呋塞米的利尿作用比氫氯噻嗪強(qiáng)，但臨床上氫氯噻嗪成了基礎(chǔ)降壓藥物，而不是(b249。 shi)呋塞米。為此，氫氯噻嗪經(jīng)常與鈣拮抗劑、ACEI、ARB等聯(lián)用。但有時(shí)氫氯噻嗪也與同類的螺內(nèi)酯聯(lián)用。作為藥師，1.你能解釋氫氯噻嗪成了基礎(chǔ)降壓藥物的原因嗎？2.為什么氫氯噻嗪能夠與螺內(nèi)酯聯(lián)用？,案 例,第一百零八頁，共一百二十四頁。,1.呋塞米不僅有排泄Na+和Cl的作用(zu242。y242。ng)，還有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32的作用，作用強(qiáng)而快，對水電解質(zhì)平衡有較大的影響。氫氯噻嗪排除Cl和HCO3均衡，不易引起酸堿平衡混亂，不引起體位性低血壓，對于抗高血壓藥物，它能增加藥效而減少體液潴留副作用，因此氫氯噻嗪成了基礎(chǔ)降壓藥物。 2.氫氯噻嗪不良反應(yīng)為低血鉀，而螺內(nèi)酯的副作用是高血鉀癥，所以有時(shí)二者聯(lián)用。,分 析,第一百零九頁，共一百二十四頁。,依他尼酸（etacrynic acid）,化學(xué)名為[2,3二氯4(2亞甲基丁酰)苯氧基]乙酸 [2,3dichloro4(2methyl enebutyryl) phenoxy]aceticacid 又名利尿酸 本品為白色(b225。is232。)結(jié)晶粉末，無臭，味微苦澀。易溶于乙醚、乙醇或冰醋酸，不溶于水。mp.121~125℃,第一百一十頁，共一百二十四頁。,本品含有α、β不飽和酮結(jié)構(gòu) 在水溶液中不穩(wěn)定 加氫氧化鈉試液(sh236。 y232。)煮沸 支鏈上的亞甲基分解產(chǎn)生甲醛 與變色酸鈉在硫酸溶液中反應(yīng)，呈深紫色,依他尼酸——理化(lǐhu224。)性質(zhì),第一百一十一頁，共一百二十四頁。,本品主要抑制腎遠(yuǎn)端小管前段和近端小管（作用較輕）對氯化鈉的重吸收 增加遠(yuǎn)端小管和集合管的Na+K+交換 K+分泌(fēnm236。)增多，起利尿作用 本品使尿鈉、鉀、氯、磷和鎂等離子排泄增加 尿鈣排泄減少 本品通過利尿排鈉作用和增加胃腸道對Na+的排泄 而起降壓作用,依他尼酸——藥理作用,第一百一十二頁，共一百二十四頁。,本品口服吸收迅速(x249。n s249。)完全 血漿蛋白結(jié)合率高 口服和靜脈注射作用開始時(shí)間、達(dá)峰、持續(xù)分別約30分鐘和5分鐘、2小時(shí)和15~30分鐘、6~8小時(shí)和2小時(shí) 67%經(jīng)腎臟排泄，33%經(jīng)膽汁和糞便排泄 其中20%為原形排泄 本品用于各種水腫 尤其適用于急需消除水腫的緊急狀態(tài) 如肺水腫劑腎功能衰竭的早期，用以增加尿量,依他尼酸——體內(nèi)(tǐ n232。i)代謝與作用,第一百一十三頁，共一百二十四頁。,四、抑制腎小管上皮Na+通道(tōngd224。o)的藥物,第一百一十四頁，共一百二十四頁。,氨苯喋啶（triamterene）,化學(xué)名為6苯基2,4,7三氨基蝶啶 6phenyl2,4,7pteridinetriamine 又名三氨喋呤、利降平 本品為淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭，無味。呈弱堿性(jiǎn x236。nɡ)，pKa6.2。略溶于水、乙醇和三氯甲烷，不溶于乙醚，mp.316℃ 本品直接抑制腎臟遠(yuǎn)端小管和集合管的Na+K+交換，使K+排泄減少，使Na+、C1－和水排泄增多，而起利尿作用,第一百一十五頁，共一百二十四頁。,本品口服迅速吸收30%~70% 進(jìn)食能增加吸收量 與血漿蛋白結(jié)合率為40%~70% 血藥濃度達(dá)峰時(shí)間約4小時(shí) 作用持續(xù)時(shí)間為6~12小時(shí) 半衰期約15小時(shí) 腎功能受損者延長 大部分迅速由肝臟代謝 經(jīng)腎臟排泄(p225。ixi232。)，少數(shù)經(jīng)膽汁排泄(p225。ixi232。),氨苯喋啶——體內(nèi)(tǐ n232。i)代謝,第一百一十六頁，共一百二十四頁。,本品用于治療多種原因（充血性心力衰竭、肝硬化及腎病綜合征等）引起的水腫或腹水癥等 也用于治療輕、中度原發(fā)性高血壓等 本品利尿作用迅速但較弱，屬低效利尿藥，但留鉀作用弱于螺內(nèi)酯 本品的不良反應(yīng)偶見輕度惡心、口干、腹瀉、頭痛、眩暈、光敏感、皮疹、肝損害等 罕見過敏反應(yīng)、粒細(xì)胞減少、血小板減少性紫癜、腎結(jié)石等。尿呈淡藍(lán)色熒光(y237。ngguāng) 長期服用可引起血糖升高、高血鉀癥及尿素氮增高 精性肝硬化患者用本藥易發(fā)生巨幼細(xì)胞貧血,氨苯喋啶——作用(zu242。y242。ng)與不良反應(yīng),第一百一十七頁，共一百二十四頁。,五、抑制(y236。zh236。)鹽皮質(zhì)激素受體的藥物,抑制鹽皮質(zhì)激素受體的利尿(l236。 ni224。o)藥物低效利尿(l236。 ni224。o)藥物 可與醛固酮競爭性抑制腎遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管細(xì)胞漿內(nèi)的醛固酮受體 從而發(fā)揮保鉀排鈉利尿作用 常用抑制鹽皮質(zhì)激素受體的利尿藥物主要有 螺內(nèi)酯（spironolactone） 依普利酮（eplerenone） 螺利酮（spirorenone）,第一百一十八頁，共一百二十四頁。,螺內(nèi)酯（spironolactone）,化學(xué)名為17β羥基3氧7?(乙酰巰基)17?孕甾4烯21羧酸?內(nèi)酯 17β hydroxy3oxo7?(acetylthio)17?pregn4ene21carboxylic acid?lactone 又名安體舒通 本品為白色或類白色結(jié)晶粉末(fěnm242。)，有輕微硫醇臭。極易溶于三氯甲烷，易溶于苯或乙酸乙酯，溶于乙醇，不溶于水。mp.203~209℃（分解），比旋光度37176。（c=1，三氯甲烷）,第一百一十九頁，共一百二十四頁。,螺內(nèi)酯——理化(lǐhu224。)性質(zhì),本品的鑒別方法 （1）本品加入適量濃硫酸，呈紅色，并有硫化氫氣體產(chǎn)生 其產(chǎn)生的顏色與硫酸對甾核氧化而形成大的共軛系統(tǒng)有關(guān) （2）本品和異煙肼在甲酸溶液中反應(yīng)生成(shēnɡ ch233。nɡ)可溶性黃色產(chǎn)物 （3）本品和羥胺鹽酸鹽、三氧化鐵在甲酸中反應(yīng)產(chǎn)生紅色配合物，而本品的降解產(chǎn)物（坎利酮），無此顏色反應(yīng),第一百二十頁，共一百二十四頁。,螺內(nèi)酯——藥理作用與體內(nèi)(tǐ n232。i)代謝,本品系鹽皮質(zhì)激素（如醛固酮）的完全拮抗劑 能與非活性構(gòu)象的醛固酮受體鍵合，阻止向活性醛固酮受體構(gòu)象翻轉(zhuǎn) 從而抑制Na+和Cl的重吸收，同時(shí)減少了水的重吸收 而產(chǎn)生利尿作用 主要作用的部位在遠(yuǎn)曲小管和集尿管 本品口服立即吸收約70% 在肝臟很容易被代謝(d224。ixi232。)，脫去乙酰巰基，生成坎利酮（canrenone）和坎利酮酸 前者為活性代謝物，也是醛固酮受體的拮抗劑 后者為坎利酮內(nèi)酯環(huán)水解的產(chǎn)物（無活性物），但后者很容易環(huán)化為前者。,第一百二十一頁，共一百二十四頁。,本品有抗醛固酮、抗雄激素作用 可引起陽痿和男性女性化 有微弱孕激素作用導(dǎo)致婦女月經(jīng)不調(diào) 主要用于治療與醛固酮升高有關(guān)的頑固性水腫 可作為治療高血壓的輔助藥物 主要副作用是高血鉀癥 所以有時(shí)與氫氯噻嗪聯(lián)合(li225。nh233。)使用,螺內(nèi)酯——作用(zu242。y242。ng)與不良反應(yīng),第一百二十二頁，共一百二十四頁。,思考題,1. 抗高血壓藥物按照作用(zu242。y242。ng)機(jī)制可分為哪幾類？各列舉 一個(gè)代表藥物。 2. 簡述ACE抑制劑的作用機(jī)制，并指明其優(yōu)點(diǎn)。 3. 簡述利尿藥物主要類別、作用機(jī)制。,第一百二十三頁，共一百二十四頁。,內(nèi)容(n232。ir243。ng)總結(jié),藥物化學(xué)。血壓值的高低取決于心輸出量（每搏輸出量，心率）、循環(huán)血量和外周血管阻力。屬于位阻性的胺類或季胺類藥物。但由于對腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)沒有選擇性。光照下加速(jiā s249。)分解，容易分解從褐色變?yōu)樗{(lán)色。隨后可與正鐵血紅蛋白生成氰化正鐵血紅蛋白。再經(jīng)醋酐乙?；梢阴；?。本品主要抑制腎遠(yuǎn)端小管前段和近端小管（作用較輕）對氯化鈉的重吸收。后者為坎利酮內(nèi)酯環(huán)水解的產(chǎn)物（無活性物），但后者很容易環(huán)化為前者。一個(gè)代表藥物,第一百二十四頁，共一百二十四頁