【正文】 20 ~ 44 49 28,第一百零六頁(yè)，共一百六十九頁(yè)。,7. 根治性前列腺切除術(shù)后的放射治療 病理證實(shí)腫瘤浸透包膜（T3a）或精囊(jīngn225。ng)微小 受侵病灶（T3b） 病理切緣未凈，尤其是膀胱頸和尿道受侵， 或廣泛的手術(shù)切緣發(fā)現(xiàn)有微小病灶； 淋巴結(jié)切除或清掃，病理證實(shí)微小病灶侵犯； 組織分化程度差，GS 8 ~ 10； RPT 后 PSA 未正常或 PSA 復(fù)發(fā)。,第一百零七頁(yè)，共一百六十九頁(yè)。,RPT 病理證實(shí) 使臨床分期下移 報(bào)告者 被膜（外）侵犯 精囊(jīngn225。ng)侵犯 OS由 下降到 Colby FJ 71% 36% 5年 52 % 27 % Byar DP 11% 12% 5年 58 % 33 % Bcxer RJ 29% 10年 62 % 29 % Walsh PC 49% 15年 51 % 5 % Elder JC 66% 13% 15年 51 % 13 % Cancer 71:939,1993,第一百零八頁(yè)，共一百六十九頁(yè)。,Johns Hopkins 醫(yī)院(yīyu224。n) T12 955 例 RPT 10 年 病理 bNED PSA正常 70 % 局限于前列腺 85 % 生化失敗， 被膜侵犯 82 % 臨床（－） 23 % 被膜外侵犯 局部復(fù)發(fā) 4 % GS 2 6 54 % 遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移 7 % GS 7 10 42 % 精囊侵犯 43 % 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 0 % Urol Clin Worth Am 20:713,1993,第一百零九頁(yè)，共一百六十九頁(yè)。,RPT 病理證實(shí) 手術(shù)切緣未凈 病理切緣陽性 較被膜受侵預(yù)后為差 明確提示遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移的發(fā)生(fāshēng) Catalona WJ 報(bào)告 T12 保留神經(jīng) RPT T分期 病理切緣未凈 T1b 10 % T2a 18 % T2b 50 ~ 60 % J Urlo 152:1837,1994,第一百一十頁(yè)，共一百六十九頁(yè)。,8. RPT 或 EBRT 后的生化失敗（BCF） RPT 或 EBRT 后 10 年內(nèi)，35（27—53）%的 CaP 遭遇 BCF； BCF 提示系統(tǒng)病況的失控； BCF 到臨床出現(xiàn)轉(zhuǎn)移(zhuǎny237。)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)有：GS 8~10 PSA 復(fù)發(fā)時(shí)間 ＜2年 PSA DT ＜10個(gè)月； BCF 至轉(zhuǎn)移發(fā)生的中值時(shí)間為 8 年，5 年無轉(zhuǎn)移生存率為 63 %； 臨床轉(zhuǎn)移至 CaP 死亡的中值時(shí)間為 5年，轉(zhuǎn)移 5 年生存率為 43 %； 許多患者在 BCF 后尚可多年保持無轉(zhuǎn)移狀態(tài)，提示CaP 的異質(zhì)性，存在一個(gè)亞群。,第一百一十一頁(yè)，共一百六十九頁(yè)。,Jchns Hopkins 醫(yī)院 RPT 1997例 至遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移發(fā)生前未接受 放療 內(nèi)分泌 和 化療 中值隨診 5.3（0.5 ~ 15）年 15 % 生化失敗 304 例 BCF 構(gòu)成分析： GS 5~6 18.4 % 限于前列腺 10.2 % 7 49.7 % 穿透被膜 GS＜7 9.9 % 8~10 31.9 % GS≥7 35.5 % PAS≤2.9 44.7 % 精囊(jīngn225。ng)受侵 17.1 % 3~9.9 51.3 % 盆腔淋巴結(jié)（+） 27.3 % ≥10 4.0 % JAMA 281:1591,1999,第一百一十二頁(yè)，共一百六十九頁(yè)。,RPT 后的醫(yī)療策略 何時(shí)(h233。 sh237。)（BCF 前，BCF 后，轉(zhuǎn)移出現(xiàn)）為宜，存在爭(zhēng)議。 何種治療可有效推遲 BCF 時(shí)間，BCF 至轉(zhuǎn)移時(shí)間及轉(zhuǎn) 移至死亡時(shí)間，未達(dá)共識(shí)。 10 年 15 年 Pound CR PCSS 94 % 91 % MFS 87 % 82 % Zincke H MFS 82 % 76 % Sgrigroli AR RPT pLN（+）未接受其他治療 5 年無進(jìn)展生存率 60 ~ 75 % JAMA 281:1591,1999 J Urol 152:1850,1994 J Urol 152:1077,1994,第一百一十三頁(yè)，共一百六十九頁(yè)。,RPT 術(shù)后 EBRT 降低局部(jb249。)復(fù)發(fā)率 報(bào)告者 劑量（Gy） 局部控制率 無病生存率 Hanks 60 ~ 73.3 5 年 100 % 86 % Forman 65 5 年 100 % 91 % Jacobson 54 ~ 70 5 年 100 % 69 % Shevlin 45 ~ 72 10 年 100 % 64 % Pilepich 60 ~ 70 平均隨診6年 96 % 63 % Carter 45 ~ 55 平均隨診9年 97 % 94 % Anscher 55 ~ 65 15 年 96 % 40 %,第一百一十四頁(yè)，共一百六十九頁(yè)。,七. 前列腺癌 內(nèi)分泌治療 的生理學(xué)依據(jù) 1.下丘腦弓狀核細(xì)胞分泌黃體激素釋放激素（LHRH）, 進(jìn)入(j236。nr249。)垂體循環(huán)，激動(dòng)垂體前葉性腺受體，釋放黃體 激素（LH）和 卵泡刺激素（FSH）。 2. LH 激動(dòng) 睪丸間質(zhì)細(xì)胞 和 腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀細(xì)胞，以 膽固醇為前體合成雄激素。血漿睪酮的 90 ~ 95 %來 源于睪丸，5 ~ 10 % 來源于腎上腺。LH / FSH 作用 于 Leydig 細(xì)胞 和 Sertoli 細(xì)胞，致精子的發(fā)生。 3. 于前列腺， 睪酮 在 5α還原酶 作用下轉(zhuǎn)化為雙氫 睪酮（DHT）；腎上腺產(chǎn)生的雄激素為 雄烯二酮及 脫氫表雄酮，通過 3β 和 17β 羥固醇脫氫酶 轉(zhuǎn)化 為睪酮, 再經(jīng) 5α 還原酶 轉(zhuǎn)化為 DHT。,第一百一十五頁(yè)，共一百六十九頁(yè)。,4. DHT 與雄激素受體結(jié)合的能力為 睪酮 的 5 ~ 6 倍， 成為前列腺功能實(shí)現(xiàn)(sh237。xi224。n)的主導(dǎo)。,第一百一十六頁(yè)，共一百六十九頁(yè)。,前列腺癌 內(nèi)分泌治療 的病理生理學(xué)依據(jù) 1. CaP 從開始就是由激素依賴性 CaP 細(xì)胞和 非依賴性細(xì)胞 組成的異質(zhì)混合體，雄激素 完全阻斷（TAB）將誘導(dǎo) 依賴型細(xì)胞發(fā)生 調(diào)亡，而 非依賴型 CaP 細(xì)胞依然增殖，并 克隆源性擴(kuò)展，CaP 逐步過渡向內(nèi)分泌治療 抗拒，終至死亡(sǐw225。ng)。 2. CaP 治療中，PSA 的下降只表示 PSA 的產(chǎn)量 減少 或由雄激素介導(dǎo)配子依賴的、PSA 表達(dá) 的 信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng) 的關(guān)閉， 并不表示 CaP 的 治愈程度。,第一百一十七頁(yè)，共一百六十九頁(yè)。,3. 在 Shionogi 乳腺(rǔxi224。n)腫瘤模型證實(shí)，雄激素依賴CaP 細(xì)胞克隆 產(chǎn)生一種 肽生長(zhǎng)因子 ( PGF ), 可促進(jìn)非依賴細(xì)胞的進(jìn)展性增殖。 4. 雄激素可激發(fā)正?；?CaP 細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），促進(jìn)瘤體的生長(zhǎng)。 5. 內(nèi)分泌治療有效 但不可能根治 CaP，亦難能使 CaP 的自然病程發(fā)生根本的改觀。 6. 播散性 CaP，通常內(nèi)分泌治療的有效時(shí)限為 2 年，3 5 10 年 的生存率為 50 %、25 %和 10 %。,第一百一十八頁(yè)，共一百六十九頁(yè)。,內(nèi)分泌治療可選擇的方式 1. 1941 年 Huggins C 和 Hodges CV 描述了 CaP 的激 素依賴性 2. 雙側(cè)睪丸切除術(shù)（ORT）或 睪丸鞘膜內(nèi)實(shí)質(zhì)(sh237。zh236。)剝脫術(shù) 循環(huán)中的 睪酮 水平迅速減少 95 % 并可維持。 24 ~ 48 小時(shí) 緩解疼痛等癥狀； 1 ~ 3 周 前列腺收縮 40 %； 由于老年男性雄激素 60 ~ 70 % 源于睪丸, 30 ~ 40 % 源于前列腺等其他組織， 因此 ORT 療效難于持久； 可能誘導(dǎo)心功能不全（Robinson MRG，1988） 水腫 13 % 心絞痛 5 % 缺血性心臟病 4 % 腦血管意外 2 % 深靜脈血栓 1 % 去勢(shì)可能導(dǎo)致：性欲下降 性功能喪失 乳腺增殖 乏力潮熱 骨質(zhì)疏松 等,第一百一十九頁(yè)，共一百六十九頁(yè)。,3. 雌激素（DES）或 孕激素 反饋?zhàn)饔糜谙虑鹉X，致 LHRH – LH / FSH – DHT 軸向阻抑，或 直接(zh237。jiē)作用于前列腺上皮細(xì)胞 雌激素 受體, 阻抑 DHT 與 雄激素受體 在細(xì)胞內(nèi)的結(jié)合。 VACURGⅠ、Ⅱ研究（ByarDP，caneer 32:1126,1973） 結(jié)論：DES 1mg /日 可達(dá)到 ORT 同樣的阻抑效果， 增加劑量 無收益，但 心血管毒性 作用上升， 診斷后即可開始治療，可使 GS 7 ~ 10者獲益。,第一百二十頁(yè)，共一百六十九頁(yè)。, 孕激素 醋酸甲羥孕酮（Proveral） 醋酸甲地孕酮（Megace） 醋酸氯羥甲烯孕酮（Androcur，CPA） 一項(xiàng) ORT + CPA VS. DES 的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)(sh237。y224。n)，心血管毒性 分別為 0.3 % VS. 18 % 常用藥物 甲地孕酮 40mg 2 ~ 4 次/日 或 160 mg/日一次 三個(gè)月后 維持量 40 mg 2次/日 甲孕酮 0.5 g 2 ~ 4 次/日 三個(gè)月后 維持量 0.5 g/日一次 6 ~ 12個(gè)月后，血清睪酮可能回升， 可予 DES 0.1 mg/ 日 對(duì)抗。,第一百二十一頁(yè)，共一百六十九頁(yè)。,4. 內(nèi)分泌治療前的 乳腺照射 睪丸切除術(shù) 或 雌激素治療 可能導(dǎo)致男性乳房 發(fā)育 及相關(guān)的癥狀群。 可采用(cǎiy242。ng) Co60 或 4 MVX 乳腺組織切線照射， 或 9 ~ 12 MeV – E 野照射 12 Gy / 4 次。,第一百二十二頁(yè)，共一百六十九頁(yè)。,5. 促性腺激素釋放激素?cái)M似物（GnRHA） 為黃體生成素釋放激素（LHRH）的擬似物， 與垂體的親和力更強(qiáng)，LH 釋放量增加 15 ~ 20 倍， 大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用 GnRH A 導(dǎo)致 垂體 GnRH 受體 調(diào)節(jié)功能遲鈍， 垂體 促性腺激素 耗竭，血清(xu232。qīng) 睪酮 達(dá)去勢(shì)水平,第一百二十三頁(yè)，共一百六十九頁(yè)。, 醋酸(c249。 suān)亮丙瑞林（Luprorelin acetate , Enantone） 3.75 mg / 4 周 首先 1 ~ 3 天 導(dǎo)致促性腺激素水平升高, 2 ~ 3 周 血清睪酮達(dá)去勢(shì)水平. 醋酸戈舍瑞林 ( Goserelin acetate, Zoladex ) 3.6 mg / 4 周 為 GnRH –A 長(zhǎng)效緩釋劑. 為抵削睪酮的一過性升高, 可聯(lián)合應(yīng)用抗雄激素類 藥物, 達(dá)到 雄激素的完全性阻斷 ( TAB, MAB ), 稱化學(xué)去勢(shì).,第一百二十四頁(yè)，共一百六十九頁(yè)。,5. 抗雄激素類藥物 與內(nèi)源性 DHT 競(jìng)爭(zhēng)受體結(jié)合 封閉受體； 阻抑5α還原酶 降低 DHT 濃度(n243。ngd249。)； 分為 甾體類（孕激素） 與 非甾體類 氟硝基丁酰按（ Flutamide，F(xiàn)ugerel，Eulexin） 封閉 睪酮與 DHT 在細(xì)胞內(nèi)與 雄激素受體 的結(jié)合； 阻斷 5α還原酶 活性，抑 DHT 合成； 阻抑 睪酮對(duì)促性腺激素分泌的抑制，因而使血清 LH 和睪酮的濃度上升，保持生殖能力。 250 mg 3/日 常見副作用： 腹瀉 乳房發(fā)育 肝損傷 比卡魯胺（ Bicalutamide，casodex） 與 AR 親和力更強(qiáng) 毒性低 半衰期長(zhǎng) 50 mg /日 漸增達(dá) 200 ~ 300 mg /日,第一百二十五頁(yè)，共一百六十九頁(yè)。, 緩?fù)肆龀烦C合征（FWS） 對(duì) Flutamide 反應(yīng)良好的患者 3 年左右(zuǒy242。u) 15 ~ 50 %出現(xiàn) PSA 升高 癥狀加劇 可能 雄激素受體發(fā)生了突變 拮抗效應(yīng)轉(zhuǎn)化 為了激勵(lì)效應(yīng) 撤除抗雄素藥物 臨床 80 % 緩解 并可持續(xù) 中值時(shí)間 5+（2 ~ 13）個(gè)月 Casodex 類似,第一百二十六頁(yè)，共一百六十九頁(yè)。, 氨基導(dǎo)眠能 安魯米特（Aminoglutethimide， Cytadren） 抑制腎上腺皮質(zhì)(p237。zh236。)雄激素，糖皮質(zhì)(p237。zh236。)激素 和 醛固酮 的合成，類似于腎上腺切除，可用于 ORT 無效 或復(fù)發(fā)者。 250 mg 3 ~ 4 次/日 同時(shí)氫可 20 ~ 40 mg 以對(duì)抗 垂體后葉分泌 ACTH 對(duì) AG 的拮抗作用 酮康唑（Ketoconazole） 24 小時(shí)可使血清睪酮下降達(dá)去勢(shì)水平 可迅速緩解 骨髓壓迫癥，但停藥后 睪酮即上 升，且肝臟毒性大 可與氫可同用 200 mg 6 /日,第一百二十七頁(yè)，共一百六十九頁(yè)。,7. 不同方式(fāngsh236。) 雄激素阻斷治療 結(jié)果的比較 睪丸切除術(shù) = GnRH 擬似物 DES = GnRH 擬似物 DES ≤ 雌二醇氮芥 醋酸甲地孕酮 ＜ DES 抗雄激素 ＜ DES 抗雄素治療 ＜ 睪丸切除 睪丸切除術(shù)+抗雄激素 ≥ 睪丸切除 或 GnRHA GnRH –A + 抗雄激素 ≥ 睪丸切除 或 GnRHA 臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn),第一百二十八頁(yè)，共一百六十九頁(yè)。,推薦