【正文】 基給 α 酮戊二酸生成 Glu 。 ? α 酮戊二酸是三羧酸循環(huán)的中間產物。因此，氨基酸代謝與糖、蛋白質代謝密切相關，其代謝障礙與能量代謝障礙可互相影響，形成惡性循環(huán) 。 第八十四頁，共一百零一頁。 Glu受體分類、存在部位及作用 ? EAA毒性主要是通過 N甲基 D天門冬氨酸受體 (NMDAR)起作用的。 ? NMDA受體不僅參與正常生理過程，同時與CNS的發(fā)育、可塑性密切相關。 ? 參與 HIBD、癲癇、大腦退行性變的病理生理。 ? NMDAR有 5個亞單位組成： NMDAR NMDAR2A、 NMDAR2B、 NMDAR2C、 NMDAR2D。 ? 其中 NMDAR1為重要，是該受體的功能單位。 ? 生理情況下 NMDA受體激活與維持和增加學習與記憶有關。 第八十五頁，共一百零一頁。 〔二〕 Glu及其受體在腦缺血損害中的作用機理 ? 大量的離體和活體研究結果，提示 Glu過度增加所致的神經毒性可致腦損害。 ? 在腦功能正?；顒又信d奮性和抑制性神經遞質間保持著動態(tài)平衡。 ? 而作為內源性興奮遞質的 Glu一旦增加即會打破這種平衡，導致神經細胞損害。 ? 其主要作用表現在以下兩個方面： 第八十六頁，共一百零一頁。 缺氧缺血時細胞間隙 EAA的堆積 缺氧缺血 → 神經細胞間隙中 Glu和 Asp大量堆積 → 神經元的損傷。 EAA釋放的增多與以下因素相關： ① Glu的爆發(fā)性釋放：腦缺氧缺血 → 能量代謝障礙 → 膜上Na＋ K＋ ATP酶活性 ↓ → 胞外 K＋濃度 ↑ → 神經元去極化 → Glu 大量釋放入突觸間隙； 缺氧缺血 → ATP 耗竭， Glu主要通過逆轉神經末梢和膠質細胞膜上高親和性攝取載體活動，將胞漿內的 Glu排至胞外，產生非依賴 Ca2＋的囊泡性釋放； 第八十七頁，共一百零一頁。 ②谷氨酸的重攝取機制受阻： ? 腦缺氧缺血 →Na ＋ /K＋跨膜梯度破壞 → 膜上 EAA載體逆向轉運 → 神經元去極化 →Glu的攝取 ↓ ；同時使花生四烯酸〔 AA〕釋放↑ ，神經元暴露于 AA中 2min即可長時間抑制細胞對 Glu的攝取。 ? 最新研究還發(fā)現， HIBD時 Asp合成代謝旺盛。同位素示蹤顯示外源性丙氨酸在缺氧缺血時可通過膠質細胞的特異性酶 5丙酮酸羧化酶大量合成 Asp ，從而起到興奮作用。 第八十八頁，共一百零一頁。 ? EAAR的過度激活 ? 腦缺氧缺血 → Glu 大量釋放 →EAAR 過度激活 → 第二信使的效應得到擴大 → 突觸后神經元過度興奮、變性、壞死，產生所謂的“興奮毒性〞。 EAA毒性發(fā)生機制包括兩個不同過程： ? ①由 EMPA/KA受體過度興奮所介導的神經細胞急性滲出性腫脹，可在數小時內發(fā)生，以Na+內流伴隨 Cl和 H2O被動內流為特征； 第八十九頁，共一百零一頁。 ? ②由 NMDA受體過度興奮所介導的神經細胞遲發(fā)性損傷，可在數小時至數日內發(fā)生，以持續(xù)的 Ca2+內流為特征。 ? 目前認為，腦缺氧缺血后細胞致死性的Ca2+內流引起的神經細胞遲發(fā)損傷在 EAA毒性病理中占主導地位。 ? 細胞內 Ca2+持續(xù)增高會導致一系列毒性反響，特別是各種降解酶的釋放，如 DNA酶、蛋白酶和磷酸酶等的激活，引起 DNA、蛋白質和磷脂降解，使神經元變性、壞死。 第九十頁，共一百零一頁。 (三 ) Glu及其受體在 HIE的作用 * ? 能量代謝障礙 ? 缺氧缺血 → 腦的能量代謝障礙 → 依賴能量的谷氨酸重攝取機能衰竭 → 突觸間隙內Glu積累 →NMDAR 過度激活 → Ca2+ 通道開放，Ca2+內流 ↑ → 細胞內一系列依賴 Ca2+的生化反響 → DNA 、蛋白質、磷脂降解，能量耗竭，導致神經元變性壞死。 ? 因此， Glu通過 NMDAR介導的 Ca2+內流在 Glu神經毒性機制中起非常關鍵的作用。 ? 第九十一頁，共一百零一頁。 ? 氧自由基大量產生 ? HIE的缺血再灌注 → 氧自由基的大量產生 → 富含脂質的腦組織出現脂質過氧化反響。氧自由基攻擊細胞膜 → 使膜通透性增大 →EAA 釋放和細胞外 Ca2+內流 → 依賴Ca2+的生化反響進一步加重 → 神經元的變性壞死。 第九十二頁，共一百零一頁。 ? 一氧化氮〔 NO〕 ? 大量研究說明， NO在腦缺血或缺血再灌注損傷中有神經保護和神經毒兩種傾向。 ? 少量的 NO→ 激活鳥苷酸環(huán)化酶 (guanylate cyclase， GC) → cGMP↑ → 調節(jié)腦血流量和促進神經細胞的生長發(fā)育； ? 過量的 NO → 細胞損傷。當突觸前膜受刺激釋放 Glu → 激活突觸后膜上的 NMDA受體 → Ca2+內流 ↑↑ → 激活一氧化氮合酶 → 產生過量的 NO → 細胞毒性。 第九十三頁，共一百零一頁。 血小板活化因子〔 PAF〕 缺氧缺血的神經組織 PAF 〔 platelet activating factor, PAF 〕水平較正常高20倍。 PAF→ 腦細胞內鈣超載 → 一系列炎癥反響。 此外， PAF → 腦內 EAA增加 → 突觸后膜 NMDAR激活 → Ca2+ 超載 → 加重腦細胞水腫和腦損傷。 第九十四頁，共一百零一頁。 八、阿片肽的心血管藥理 ? 體內的阿片肽有多種。 ? 腺垂體分泌的 β 內啡肽和 ACTH來自同一個前體。應激 → β 內啡肽和 ACTH一起被釋放入血液。 ? β 內啡肽可使血壓降低。這種作用可能主要是 中樞性的 。血漿中的 β 內啡肽可進入腦內并作用于心血管中樞使交感 N活動 ↓ ，心迷走 N活動 ↑ 。 第九十五頁，共一百零一頁。 ? 內毒素、失血等強烈刺激 → β 內啡肽釋放 → BP↓↓ → 休克。 ? 針刺穴位 → 腦內阿片肽釋放。這可能是針刺使高血壓患者 BP↓ 的機制之一。 ? 除中樞作用外，阿片肽也可作用于外周的阿片受體。阿片肽作用于血管壁的阿片受體，可導致血管平滑肌舒張。 ? 另外，阿片肽 → 交感縮血管纖維末梢接頭前阿片受體 → NA釋放 ↓ 。 第九十六頁，共一百零一頁。 九、組胺的心血管藥理 ? 腦內組胺 (histamine)含量很低 , 主要分布于組胺能神經元和肥大細胞中 , 少量存在于腦血管內皮細胞。 ? 組胺能神經元胞體主要分布于下丘腦乳頭核 , 其神經纖維廣泛投射到丘腦、邊緣葉、大腦皮層等區(qū)域。 ? 腦內組胺受體主要包括 H H2及抑制組胺合成和釋放的自身受體 H3。 ? 組胺在許多中樞活動中起著重要的調節(jié)作用。 第九十七頁，共一百零一頁。 ? 對大鼠全腦缺血模型的研究發(fā)現 ,組胺可以延緩晚期神經元的死亡 ,而這種作用可能是通過 H H2受體介導的。 ? 但是在全腦和局灶性腦缺血模型的研究中都發(fā)現 ,給予組胺 H H2受體的拮抗劑可以減少腦缺血后血腦屏障通透性的增加 ,減輕組織水腫。 ? 因此 , 組胺對腦缺血后的組織損傷可能存在雙重作用。 第九十八頁，共一百零一頁。 十、 PG的心血管作用 PG是一族二十碳不飽和脂肪酸。 全身各部的組織細胞幾乎都含有生成前列腺素的前體及酶，因此都能產生前列腺素。 各種前列腺素對血管平滑肌的作用是不同的： PGE2具有強烈的舒血管作用，而 PGF2α 那么使靜脈收縮。 前列環(huán)素〔即 PGI2〕是在血管組織中合成的，有強烈的舒血管作用。 第九十九頁，共一百零一頁。 血管平滑肌生成 PGE2和 PGI2 → 血管平滑肌對NA和 AngⅡ 的敏感性 ↓ → 血管平滑肌舒張。 另一方面，血管平滑肌生成的 PG → 神經 平滑肌接頭間隙 → 交感神經纖維末梢接頭前膜的 PG受體 → 交感纖維末梢釋放遞質 ↓ 。 可見，前列腺素在交感神經 血管平滑肌接頭處起著一種局部負反響調節(jié)作用。 第一百頁，共一百零一頁。 內容總結 中樞神經遞質與心腦血管作用。 Ach作用于心肌細胞膜的 M型膽堿能受體，使 AC抑制，因此細胞內 cAMP濃度降低，肌漿網釋放 Ca2+減少 ,可導致心率減慢，心房肌收縮能力減弱，心房肌不應期縮短，房室傳導速度減慢，即具有負性變時、變力和變傳導作用。被攝入膠質細胞的 Glu經谷氨酰胺合成酶轉化成谷氨酰胺，后者被輸回神經末梢，脫氨后轉變?yōu)?Glu ，此過程被稱為 “Glu 谷氨酰胺循環(huán)〞 第一百零一頁，共一百零一頁。