【正文】 基給 α 酮戊二酸生成 Glu 。 ? α 酮戊二酸是三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物。因此，氨基酸代謝與糖、蛋白質(zhì)代謝密切相關(guān)，其代謝障礙與能量代謝障礙可互相影響，形成惡性循環(huán) 。 第八十四頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 Glu受體分類、存在部位及作用 ? EAA毒性主要是通過(guò) N甲基 D天門冬氨酸受體 (NMDAR)起作用的。 ? NMDA受體不僅參與正常生理過(guò)程，同時(shí)與CNS的發(fā)育、可塑性密切相關(guān)。 ? 參與 HIBD、癲癇、大腦退行性變的病理生理。 ? NMDAR有 5個(gè)亞單位組成： NMDAR NMDAR2A、 NMDAR2B、 NMDAR2C、 NMDAR2D。 ? 其中 NMDAR1為重要，是該受體的功能單位。 ? 生理情況下 NMDA受體激活與維持和增加學(xué)習(xí)與記憶有關(guān)。 第八十五頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 〔二〕 Glu及其受體在腦缺血損害中的作用機(jī)理 ? 大量的離體和活體研究結(jié)果，提示 Glu過(guò)度增加所致的神經(jīng)毒性可致腦損害。 ? 在腦功能正?；顒?dòng)中興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)間保持著動(dòng)態(tài)平衡。 ? 而作為內(nèi)源性興奮遞質(zhì)的 Glu一旦增加即會(huì)打破這種平衡，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損害。 ? 其主要作用表現(xiàn)在以下兩個(gè)方面： 第八十六頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 缺氧缺血時(shí)細(xì)胞間隙 EAA的堆積 缺氧缺血 → 神經(jīng)細(xì)胞間隙中 Glu和 Asp大量堆積 → 神經(jīng)元的損傷。 EAA釋放的增多與以下因素相關(guān)： ① Glu的爆發(fā)性釋放：腦缺氧缺血 → 能量代謝障礙 → 膜上Na＋ K＋ ATP酶活性 ↓ → 胞外 K＋濃度 ↑ → 神經(jīng)元去極化 → Glu 大量釋放入突觸間隙； 缺氧缺血 → ATP 耗竭， Glu主要通過(guò)逆轉(zhuǎn)神經(jīng)末梢和膠質(zhì)細(xì)胞膜上高親和性攝取載體活動(dòng)，將胞漿內(nèi)的 Glu排至胞外，產(chǎn)生非依賴 Ca2＋的囊泡性釋放； 第八十七頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 ②谷氨酸的重?cái)z取機(jī)制受阻： ? 腦缺氧缺血 →Na ＋ /K＋跨膜梯度破壞 → 膜上 EAA載體逆向轉(zhuǎn)運(yùn) → 神經(jīng)元去極化 →Glu的攝取 ↓ ；同時(shí)使花生四烯酸〔 AA〕釋放↑ ，神經(jīng)元暴露于 AA中 2min即可長(zhǎng)時(shí)間抑制細(xì)胞對(duì) Glu的攝取。 ? 最新研究還發(fā)現(xiàn)， HIBD時(shí) Asp合成代謝旺盛。同位素示蹤顯示外源性丙氨酸在缺氧缺血時(shí)可通過(guò)膠質(zhì)細(xì)胞的特異性酶 5丙酮酸羧化酶大量合成 Asp ，從而起到興奮作用。 第八十八頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 ? EAAR的過(guò)度激活 ? 腦缺氧缺血 → Glu 大量釋放 →EAAR 過(guò)度激活 → 第二信使的效應(yīng)得到擴(kuò)大 → 突觸后神經(jīng)元過(guò)度興奮、變性、壞死，產(chǎn)生所謂的“興奮毒性〞。 EAA毒性發(fā)生機(jī)制包括兩個(gè)不同過(guò)程： ? ①由 EMPA/KA受體過(guò)度興奮所介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞急性滲出性腫脹，可在數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，以Na+內(nèi)流伴隨 Cl和 H2O被動(dòng)內(nèi)流為特征； 第八十九頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 ? ②由 NMDA受體過(guò)度興奮所介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞遲發(fā)性損傷，可在數(shù)小時(shí)至數(shù)日內(nèi)發(fā)生，以持續(xù)的 Ca2+內(nèi)流為特征。 ? 目前認(rèn)為，腦缺氧缺血后細(xì)胞致死性的Ca2+內(nèi)流引起的神經(jīng)細(xì)胞遲發(fā)損傷在 EAA毒性病理中占主導(dǎo)地位。 ? 細(xì)胞內(nèi) Ca2+持續(xù)增高會(huì)導(dǎo)致一系列毒性反響，特別是各種降解酶的釋放，如 DNA酶、蛋白酶和磷酸酶等的激活，引起 DNA、蛋白質(zhì)和磷脂降解，使神經(jīng)元變性、壞死。 第九十頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 (三 ) Glu及其受體在 HIE的作用 * ? 能量代謝障礙 ? 缺氧缺血 → 腦的能量代謝障礙 → 依賴能量的谷氨酸重?cái)z取機(jī)能衰竭 → 突觸間隙內(nèi)Glu積累 →NMDAR 過(guò)度激活 → Ca2+ 通道開(kāi)放，Ca2+內(nèi)流 ↑ → 細(xì)胞內(nèi)一系列依賴 Ca2+的生化反響 → DNA 、蛋白質(zhì)、磷脂降解，能量耗竭，導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死。 ? 因此， Glu通過(guò) NMDAR介導(dǎo)的 Ca2+內(nèi)流在 Glu神經(jīng)毒性機(jī)制中起非常關(guān)鍵的作用。 ? 第九十一頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 ? 氧自由基大量產(chǎn)生 ? HIE的缺血再灌注 → 氧自由基的大量產(chǎn)生 → 富含脂質(zhì)的腦組織出現(xiàn)脂質(zhì)過(guò)氧化反響。氧自由基攻擊細(xì)胞膜 → 使膜通透性增大 →EAA 釋放和細(xì)胞外 Ca2+內(nèi)流 → 依賴Ca2+的生化反響進(jìn)一步加重 → 神經(jīng)元的變性壞死。 第九十二頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 ? 一氧化氮〔 NO〕 ? 大量研究說(shuō)明， NO在腦缺血或缺血再灌注損傷中有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)毒兩種傾向。 ? 少量的 NO→ 激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶 (guanylate cyclase， GC) → cGMP↑ → 調(diào)節(jié)腦血流量和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育； ? 過(guò)量的 NO → 細(xì)胞損傷。當(dāng)突觸前膜受刺激釋放 Glu → 激活突觸后膜上的 NMDA受體 → Ca2+內(nèi)流 ↑↑ → 激活一氧化氮合酶 → 產(chǎn)生過(guò)量的 NO → 細(xì)胞毒性。 第九十三頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 血小板活化因子〔 PAF〕 缺氧缺血的神經(jīng)組織 PAF 〔 platelet activating factor, PAF 〕水平較正常高20倍。 PAF→ 腦細(xì)胞內(nèi)鈣超載 → 一系列炎癥反響。 此外， PAF → 腦內(nèi) EAA增加 → 突觸后膜 NMDAR激活 → Ca2+ 超載 → 加重腦細(xì)胞水腫和腦損傷。 第九十四頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 八、阿片肽的心血管藥理 ? 體內(nèi)的阿片肽有多種。 ? 腺垂體分泌的 β 內(nèi)啡肽和 ACTH來(lái)自同一個(gè)前體。應(yīng)激 → β 內(nèi)啡肽和 ACTH一起被釋放入血液。 ? β 內(nèi)啡肽可使血壓降低。這種作用可能主要是 中樞性的 。血漿中的 β 內(nèi)啡肽可進(jìn)入腦內(nèi)并作用于心血管中樞使交感 N活動(dòng) ↓ ，心迷走 N活動(dòng) ↑ 。 第九十五頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 ? 內(nèi)毒素、失血等強(qiáng)烈刺激 → β 內(nèi)啡肽釋放 → BP↓↓ → 休克。 ? 針刺穴位 → 腦內(nèi)阿片肽釋放。這可能是針刺使高血壓患者 BP↓ 的機(jī)制之一。 ? 除中樞作用外，阿片肽也可作用于外周的阿片受體。阿片肽作用于血管壁的阿片受體，可導(dǎo)致血管平滑肌舒張。 ? 另外，阿片肽 → 交感縮血管纖維末梢接頭前阿片受體 → NA釋放 ↓ 。 第九十六頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 九、組胺的心血管藥理 ? 腦內(nèi)組胺 (histamine)含量很低 , 主要分布于組胺能神經(jīng)元和肥大細(xì)胞中 , 少量存在于腦血管內(nèi)皮細(xì)胞。 ? 組胺能神經(jīng)元胞體主要分布于下丘腦乳頭核 , 其神經(jīng)纖維廣泛投射到丘腦、邊緣葉、大腦皮層等區(qū)域。 ? 腦內(nèi)組胺受體主要包括 H H2及抑制組胺合成和釋放的自身受體 H3。 ? 組胺在許多中樞活動(dòng)中起著重要的調(diào)節(jié)作用。 第九十七頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 ? 對(duì)大鼠全腦缺血模型的研究發(fā)現(xiàn) ,組胺可以延緩?fù)砥谏窠?jīng)元的死亡 ,而這種作用可能是通過(guò) H H2受體介導(dǎo)的。 ? 但是在全腦和局灶性腦缺血模型的研究中都發(fā)現(xiàn) ,給予組胺 H H2受體的拮抗劑可以減少腦缺血后血腦屏障通透性的增加 ,減輕組織水腫。 ? 因此 , 組胺對(duì)腦缺血后的組織損傷可能存在雙重作用。 第九十八頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 十、 PG的心血管作用 PG是一族二十碳不飽和脂肪酸。 全身各部的組織細(xì)胞幾乎都含有生成前列腺素的前體及酶，因此都能產(chǎn)生前列腺素。 各種前列腺素對(duì)血管平滑肌的作用是不同的： PGE2具有強(qiáng)烈的舒血管作用，而 PGF2α 那么使靜脈收縮。 前列環(huán)素〔即 PGI2〕是在血管組織中合成的，有強(qiáng)烈的舒血管作用。 第九十九頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 血管平滑肌生成 PGE2和 PGI2 → 血管平滑肌對(duì)NA和 AngⅡ 的敏感性 ↓ → 血管平滑肌舒張。 另一方面，血管平滑肌生成的 PG → 神經(jīng) 平滑肌接頭間隙 → 交感神經(jīng)纖維末梢接頭前膜的 PG受體 → 交感纖維末梢釋放遞質(zhì) ↓ 。 可見(jiàn)，前列腺素在交感神經(jīng) 血管平滑肌接頭處起著一種局部負(fù)反響調(diào)節(jié)作用。 第一百頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 內(nèi)容總結(jié) 中樞神經(jīng)遞質(zhì)與心腦血管作用。 Ach作用于心肌細(xì)胞膜的 M型膽堿能受體，使 AC抑制，因此細(xì)胞內(nèi) cAMP濃度降低，肌漿網(wǎng)釋放 Ca2+減少 ,可導(dǎo)致心率減慢，心房肌收縮能力減弱，心房肌不應(yīng)期縮短，房室傳導(dǎo)速度減慢，即具有負(fù)性變時(shí)、變力和變傳導(dǎo)作用。被攝入膠質(zhì)細(xì)胞的 Glu經(jīng)谷氨酰胺合成酶轉(zhuǎn)化成谷氨酰胺，后者被輸回神經(jīng)末梢，脫氨后轉(zhuǎn)變?yōu)?Glu ，此過(guò)程被稱為 “Glu 谷氨酰胺循環(huán)〞 第一百零一頁(yè)，共一百零一頁(yè)。