【正文】 第五十七頁，共一百零一頁。 ? 5羥色胺 (5HT， serotonin)作為一種神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍組織中，在痛覺調(diào)制、感覺運動、心血管功能以及睡眠等方面發(fā)揮重要作用。 ? 5HT1受體沖動劑對缺血性腦損傷有保護作用。 ? 原因：腦缺血時 , 除單胺氧化酶活性降低 ,不能去除細胞外積聚的 5HT外，另外5HT重攝取能力降低。 ? 鑒于兩種受體截然相反的功能 ,應用 5HT1受體沖動劑和 5HT2受體拮抗劑治療腦缺血取得相同的效果。 ? 5HT還可與 NA共同貯存于交感神經(jīng)末梢 , 電刺激時兩種介質(zhì)同時釋放 , 且 5HT可加強 NA的縮血管反響。 ? 第六十七頁，共一百零一頁。 第六十九頁，共一百零一頁。 ? 因此 GABA與 A、 B受體都可結(jié)合 ,而苯氯丁氨酸是 B受體的沖動劑。 ? 因此， GABA可提高海馬腦片耐缺氧能力 , 其機制可能與 GABA通過 GABAA受體↑Cl 內(nèi)流有關。 α 2亞基分布在海馬、大腦皮層和丘腦 , 在脊髓有微量 α 2 亞基 mRNA 表達 。 第八十頁，共一百零一頁。 ? 突觸間隙內(nèi)的 Glu主要通過神經(jīng)末梢和膠質(zhì)細胞的 Glu高度親和攝取系統(tǒng) 主動重攝取而終止其作用，或在代謝酶的作用下迅速滅活。 ? NMDA受體不僅參與正常生理過程，同時與CNS的發(fā)育、可塑性密切相關。 ? 而作為內(nèi)源性興奮遞質(zhì)的 Glu一旦增加即會打破這種平衡，導致神經(jīng)細胞損害。 ? EAAR的過度激活 ? 腦缺氧缺血 → Glu 大量釋放 →EAAR 過度激活 → 第二信使的效應得到擴大 → 突觸后神經(jīng)元過度興奮、變性、壞死，產(chǎn)生所謂的“興奮毒性〞。 ? 第九十一頁，共一百零一頁。 血小板活化因子〔 PAF〕 缺氧缺血的神經(jīng)組織 PAF 〔 platelet activating factor, PAF 〕水平較正常高20倍。這種作用可能主要是 中樞性的 。 ? 另外，阿片肽 → 交感縮血管纖維末梢接頭前阿片受體 → NA釋放 ↓ 。 ? 但是在全腦和局灶性腦缺血模型的研究中都發(fā)現(xiàn) ,給予組胺 H H2受體的拮抗劑可以減少腦缺血后血腦屏障通透性的增加 ,減輕組織水腫。 血管平滑肌生成 PGE2和 PGI2 → 血管平滑肌對NA和 AngⅡ 的敏感性 ↓ → 血管平滑肌舒張。被攝入膠質(zhì)細胞的 Glu經(jīng)谷氨酰胺合成酶轉(zhuǎn)化成谷氨酰胺，后者被輸回神經(jīng)末梢，脫氨后轉(zhuǎn)變?yōu)?Glu ，此過程被稱為 “Glu 谷氨酰胺循環(huán)〞 第一百零一頁，共一百零一頁。 前列環(huán)素〔即 PGI2〕是在血管組織中合成的，有強烈的舒血管作用。 第九十七頁，共一百零一頁。 ? 除中樞作用外，阿片肽也可作用于外周的阿片受體。應激 → β 內(nèi)啡肽和 ACTH一起被釋放入血液。當突觸前膜受刺激釋放 Glu → 激活突觸后膜上的 NMDA受體 → Ca2+內(nèi)流 ↑↑ → 激活一氧化氮合酶 → 產(chǎn)生過量的 NO → 細胞毒性。 (三 ) Glu及其受體在 HIE的作用 * ? 能量代謝障礙 ? 缺氧缺血 → 腦的能量代謝障礙 → 依賴能量的谷氨酸重攝取機能衰竭 → 突觸間隙內(nèi)Glu積累 →NMDAR 過度激活 → Ca2+ 通道開放，Ca2+內(nèi)流 ↑ → 細胞內(nèi)一系列依賴 Ca2+的生化反響 → DNA 、蛋白質(zhì)、磷脂降解，能量耗竭，導致神經(jīng)元變性壞死。同位素示蹤顯示外源性丙氨酸在缺氧缺血時可通過膠質(zhì)細胞的特異性酶 5丙酮酸羧化酶大量合成 Asp ，從而起到興奮作用。 〔二〕 Glu及其受體在腦缺血損害中的作用機理 ? 大量的離體和活體研究結(jié)果，提示 Glu過度增加所致的神經(jīng)毒性可致腦損害。 第八十四頁，共一百零一頁。 ? Glu主要分布于大腦皮層、小腦、海馬和紋狀體。 第七十九頁，共一百零一頁。 第七十七頁，共一百零一頁。 第七十四頁，共一百零一頁。 圖 6 GABAA受體在細胞膜上的模式圖 第七十二頁，共一百零一頁。 ? 用單胺遞質(zhì)的受體拮抗劑進行實驗治療已取得不少進展。 ? 促進花生四烯酸代謝 : ? 在海馬刺激 5HT2受體可激活磷脂酶A2,使花生四烯酸代謝加強。 ? 缺血缺氧等因素破壞 內(nèi)皮屏障 后 , 5HT可直接進入平滑肌層 , 引起血管收縮。 。 〔二〕 5HT的心血管作用 ? 5－羥色胺與心血管疾病的關系 ? 1． 1 腦缺血時 5HT的變化 ? 腦缺血 → 細胞外液 5HT↑, 說明缺血能使 5HT 大量釋放 , 其變化情況和 DA 類似。 ? 5HT1受體 (5HTR1) 5HTR1又可分為 5HT1A、 1B、 1D、 1E、1F 5種受體亞型。 第五十八頁，共一百零一頁。 ②用 α2受體阻滯劑咪唑克生〔 idazoxan〕治療實驗性腦缺血有效 ,因 α2受體阻滯劑可通過突觸前機制加強 NA的釋放。 ? 故抑制釋放或抑制合成所導致的 DA減少均可防止紋狀體壞死。 ? ③ DA介導自由基 (free radicals , FR)的毒性作用 : ? 缺血后大量釋放的 DA可自動氧化產(chǎn)生 H2O2 ,后者是缺血后 FR產(chǎn)生的來源之一。 分布于黑質(zhì)的 DA 能神經(jīng)元是向紋狀體投射纖維的源泉 ,腦缺血前先損傷黑質(zhì) , 缺血后發(fā)現(xiàn)紋狀體 DA的釋放被完全抑制 , 而紋狀體神經(jīng)元死亡率大大降低。 ? 研究說明 , DA是造成缺血性腦損傷的重要的神經(jīng)遞質(zhì) , 主要試驗證據(jù)如下 : ? ① 腦缺血前去除腦內(nèi) DA可預防腦損傷。 ? 用電化學方法動態(tài)檢測發(fā)現(xiàn) , DA在缺血后 5min紋狀體 DA就開始釋放 ,且早期釋放速度很快。 ? D3：海馬回、腹側(cè)紋狀體和伏隔核等 。 ? 在腦缺血再灌注的早期 AChE 活性升高 ,可以拮抗 ACh對神經(jīng)元的遲發(fā)性損害 ,具有代償性的保護作用。 ? 研究發(fā)現(xiàn) ,當缺血時間小于 2h, 再灌注 h對腦組織的損傷相對較輕。 即當 nAchR和配體結(jié)合后 ,直接改變受體的構(gòu)象 , 影響跨膜離子的通透性。 圖 3 乙酰膽堿的合成、釋放及滅活 第三十六頁，共一百零一頁。 ? 中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙堿膽堿的含量升高 , 可引起心血管活動的改變。 ? 天然的 PG至少有 14種 , 如 E、 F、 A、 B 等型 ,根本結(jié)構(gòu)是前列烷酸。 〔四〕其他可能的遞質(zhì) ? 組胺 (Histamine) ? 前列腺素 (Prostaglandins,PGs) 第三十頁，共一百零一頁。 第二十七頁，共一百零一頁。 ? 其受體機制是增加 Na+和陽離子的電導性 ,促進去極化。 ? GABA在神經(jīng)組織中的形成是通過突觸中的谷氨酸脫羧酶的脫羧作用而產(chǎn)生的 , 其降解是氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶催化實現(xiàn)的。 5－ HT能神經(jīng)元胞體主要分布在腦干中縫核 , 其軸突纖維分為上行和下行兩局部 : 上行纖維主要投射到間腦、基底神經(jīng)節(jié)、邊緣系統(tǒng)、大腦皮質(zhì)。 ? Adr:含有腎上腺素的神經(jīng)元在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn) , 其效應是抑制性的。 〔二〕兒茶酚胺類 ? 多巴胺 (dopamine,DA ) ? 去甲腎上腺素 (noradrenaline,NA ) ? 腎上腺素 (adrenaline,Adr) ? 5－羥色胺 (5hydroxytryptamine,5－ HT) 第十六頁，共一百零一頁。 第十二頁，共一百零一頁。 ? 因此，應用全細胞膜片鉗技術測定細胞膜電容的變化 ,可以監(jiān)測神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。 ②具有 致密中心 的小囊泡 (直徑 40～ 60 nm) ,一般含有兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì) (CA)； ③具有致密中心的大囊泡 (LDCV，直徑120～ 200nm),一般含有兒茶酚胺或神經(jīng)肽類。 ? 遞質(zhì)貯存于突觸小泡內(nèi)以免被酶破壞并且在神經(jīng)沖動到達時能釋放出來。 一、確定神經(jīng)遞質(zhì)的條件 ? 在突觸前神經(jīng)元內(nèi)具有合成遞質(zhì)的物質(zhì)和酶系 , 能夠合成該遞質(zhì)。 二、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 ? 神經(jīng)遞質(zhì)是以囊泡的形式儲存于神經(jīng)末梢的 ,按囊泡的形態(tài)和大小可以將其分為以下 3種類型 : ①具有 均勻透明中心 的小囊泡 (SSV，直徑 60 nm) ,含有快速作用的神經(jīng)遞質(zhì) ,其中 圓形囊泡 含有興奮性神經(jīng)遞質(zhì) ,而 扁圓形囊泡 含有抑制性神經(jīng)遞質(zhì)；