【正文】 Ach作用于心肌細(xì)胞膜的 M型膽堿能受體，使 AC抑制，因此細(xì)胞內(nèi) cAMP濃度降低，肌漿網(wǎng)釋放 Ca2+減少 ,可導(dǎo)致心率減慢，心房肌收縮能力減弱，心房肌不應(yīng)期縮短，房室傳導(dǎo)速度減慢，即具有負(fù)性變時(shí)、變力和變傳導(dǎo)作用。 另一方面，血管平滑肌生成的 PG → 神經(jīng) 平滑肌接頭間隙 → 交感神經(jīng)纖維末梢接頭前膜的 PG受體 → 交感纖維末梢釋放遞質(zhì) ↓ 。 各種前列腺素對(duì)血管平滑肌的作用是不同的： PGE2具有強(qiáng)烈的舒血管作用，而 PGF2α 那么使靜脈收縮。 ? 因此 , 組胺對(duì)腦缺血后的組織損傷可能存在雙重作用。 ? 組胺在許多中樞活動(dòng)中起著重要的調(diào)節(jié)作用。 第九十六頁(yè)，共一百零一頁(yè)。這可能是針刺使高血壓患者 BP↓ 的機(jī)制之一。血漿中的 β 內(nèi)啡肽可進(jìn)入腦內(nèi)并作用于心血管中樞使交感 N活動(dòng) ↓ ，心迷走 N活動(dòng) ↑ 。 ? 腺垂體分泌的 β 內(nèi)啡肽和 ACTH來(lái)自同一個(gè)前體。 PAF→ 腦細(xì)胞內(nèi)鈣超載 → 一系列炎癥反響。 ? 少量的 NO→ 激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶 (guanylate cyclase， GC) → cGMP↑ → 調(diào)節(jié)腦血流量和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育； ? 過(guò)量的 NO → 細(xì)胞損傷。 ? 氧自由基大量產(chǎn)生 ? HIE的缺血再灌注 → 氧自由基的大量產(chǎn)生 → 富含脂質(zhì)的腦組織出現(xiàn)脂質(zhì)過(guò)氧化反響。 第九十頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 EAA毒性發(fā)生機(jī)制包括兩個(gè)不同過(guò)程： ? ①由 EMPA/KA受體過(guò)度興奮所介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞急性滲出性腫脹，可在數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，以Na+內(nèi)流伴隨 Cl和 H2O被動(dòng)內(nèi)流為特征； 第八十九頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 ? 最新研究還發(fā)現(xiàn)， HIBD時(shí) Asp合成代謝旺盛。 ? 其主要作用表現(xiàn)在以下兩個(gè)方面： 第八十六頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 第八十五頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 ? 參與 HIBD、癲癇、大腦退行性變的病理生理。因此，氨基酸代謝與糖、蛋白質(zhì)代謝密切相關(guān)，其代謝障礙與能量代謝障礙可互相影響，形成惡性循環(huán) 。 第八十三頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 ? Glu廣泛存在于哺乳動(dòng)物的 CNS ，是腦內(nèi)含量最多、毒性最強(qiáng)的 EAA ，它對(duì)大腦皮層有強(qiáng)烈的興奮作用。 七、谷氨酸 (Glu)的心血管藥理 ? 〔一〕谷氨酸受體 ? 〔二〕谷氨酸的及其受體在腦缺血損害中 ? 的作用機(jī)理 ? 〔三〕谷氨酸及其受體在缺氧缺血性腦病 (hypoxicischemic encephalopathy HIE)的作用 第八十一頁(yè)，共一百零一頁(yè)。出生后 α 1亞基激增 , α 2亞基驟減 ,出生后 α 3亞基也呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。 少量的 α 3 亞基分布在小腦、嗅球和海馬。電生理的結(jié)果提示 , GlyR存在于許多種屬的動(dòng)物 (兩棲類(lèi)、哺乳類(lèi) ) 的脊髓、海馬、小腦等幾乎整個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)元上。 第七十五頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 ③抑制加壓素的分泌 ,擴(kuò)張血管 ,降低血壓。 第七十三頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 第七十一頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 五、 GABA的心血管藥理 ? 〔一〕 GABA〔 γ aminobutyric acid)受體 ? 〔二〕 GABA的心血管作用 ? 降血壓作用 ? GABA對(duì)腦缺血缺氧的保護(hù)作用 第七十頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 ? 綜上所述 ,腦缺血后腦組織的病理生理改變?nèi)缒X血管痙攣、腦血流減少、葡萄糖消耗量增加、腦水腫、血腦屏障開(kāi)放、興奮性氨基酸、自由基等活性物質(zhì)釋放或毒性增加均與過(guò)量釋放的單胺神經(jīng)介質(zhì)有關(guān)。 ? 5HT的心血管作用復(fù)雜 ,iv數(shù)微克 5HT可引起血壓的三相反響： ? ①短暫的 BP↓ ， 5HT→5 HT3R→HR↓ 有關(guān)； ? ②持續(xù)數(shù)分鐘 BP↑ ， 5HT → 5 HT2R → 腎、肺等組織血管收縮有關(guān)； ? ③長(zhǎng)時(shí)間的低血壓，是骨骼肌血管舒張所致，需要血管內(nèi)皮細(xì)胞的參與。 ? 5HT可使 EAA的神經(jīng)毒性 ↑ ： ? 5HT可 ↑ EAA 對(duì)新皮層神經(jīng)元的毒性反響 ,使 EAA引起的興奮性去極化幅度加強(qiáng) , 并使細(xì)胞內(nèi) Ca2+↑↑ 。 ? 給動(dòng)物注射具有 5HT 毒性作用的二甲安他非林 , 在損傷部位 ,血流量和葡萄糖利用率之間的相關(guān)性遭到破壞 ,表現(xiàn)為血流量不能滿(mǎn)足能量代謝的需要。 ? 5HT對(duì)小血管的這種舒張作用是內(nèi)皮依賴(lài)的 , 即由 內(nèi)皮舒張因子 介導(dǎo)。 ? 用 5HT1 受體沖動(dòng)劑 Bay R1531,8OHDPAT均能保護(hù)沙土鼠海馬遲發(fā)性神經(jīng)元損傷； ? 而 5HT2受體拮抗劑凱坦色林 〔 Ketanserin) 也有明顯的保護(hù)作用。 ? 與 5HTR1 受體相反 , 5HTR2轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制與 5HTR1明顯不同，主要與磷酸肌醇信號(hào)系統(tǒng)有關(guān)，激活后引起磷脂水解產(chǎn)生磷脂酰肌醇為第二信使，介導(dǎo)顱腦血管收縮、顱腦毛細(xì)血管通透性增加和血小板聚集。 第六十二頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 第六十一頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 ? 5HT2受體是一種興奮性受體 , 主要分布于血管平滑肌、血小板及中樞運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核。其中除 5HT3受體屬配體門(mén)控離子通道外，其余均屬 G蛋白偶聯(lián)受體超家族。 ? 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 5HT含量只占總量的 1%～ 2％。 ② NA可加強(qiáng)海馬錐體細(xì)胞對(duì) NMDA的去極化反響 ,因此，可加強(qiáng) EAA的神經(jīng)毒作用。 但是 , 更多的學(xué)者認(rèn)為 NA 是一種損害因素 , 其機(jī)制有 : ①腎上腺素能神經(jīng)纖維廣泛分布于腦血管 , 通過(guò)控制血管運(yùn)動(dòng)來(lái)調(diào)節(jié)腦血流量。 第五十六頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 三、腎上腺素和去甲腎上腺素的心血管藥理 ? 〔一〕腎上腺素和去甲腎上腺素受體 ? 〔二〕腎上腺素和去甲腎上腺素的心血管作用 第五十四頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 ? 刺激 D1受體將增加紋狀體內(nèi) cAMP的含量 ,使細(xì)胞內(nèi) Ca2+含量增高 ,從而加重缺血性損傷。 受體作用機(jī)制 ? 研究發(fā)現(xiàn) ,D D2受體的生物學(xué)效應(yīng)與 G蛋白有關(guān)。 第五十頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 ? ②興奮性氨基酸 ( excitatory amino acid , EAA) 介導(dǎo) DA的作用 : 皮層有投射到紋狀體的谷氨酸能神經(jīng)纖維。 DA 損傷神經(jīng)元的機(jī)制 : ? ① DA的直接神經(jīng)毒性作用 : ? DA 與紋狀體選擇易損性有密切關(guān)系。如事先損傷黑質(zhì)那么紋狀體神經(jīng)元的壞死明顯減輕。 第四十七頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 ? 腦缺血后細(xì)胞外 DA明顯增加的原因： ① 因 能量障礙 引起的 膜去極化 的結(jié)果。 在大鼠 4血管結(jié)扎 (4VO)模型 ,缺血 10min DA 可達(dá)正常組的 500倍。 ? 其中 D1和 D2受體在缺血性腦損傷中起著重要的作用 , 第四十五頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 ? D2：尾狀核頭端和側(cè)面 ,伏隔核等 。 第四十三頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 第四十二頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 第四十一頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 ? 乙酰膽堿與心血管疾病的關(guān)系 ? 中樞膽堿通路神經(jīng)系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知功能有極其密切的關(guān)系。 第三十八頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 ? nAchR是配體門(mén)控離子通道。當(dāng) mAchR和配體結(jié)合后 , 將激活細(xì)胞膜上的 G蛋白 , 再通過(guò)第二信使系統(tǒng) , 改變膜離子通道的功能 , 最終引起細(xì)胞興奮性增高。 第三十五頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 ? 在 Ca2+的參與下 , Ach釋放至間隙并作用于后膜受體 , 介導(dǎo)其信息的傳遞。 ? 它對(duì)中樞神經(jīng)元的作用以興奮作用為主。 第三十二頁(yè)，共一百零一頁(yè)。幾乎存在于人和動(dòng)物的各種組織和體液中。 ? 腦內(nèi)組胺神經(jīng)元集中在下丘腦、中腦及黑質(zhì)等處 ,纖維投射到丘腦、邊緣系統(tǒng)及大腦皮質(zhì)。 第二十九頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 第二十八頁(yè)，共一百零一頁(yè)。 ? 生理狀態(tài)下 , 谷氨酸對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的興奮作用快而短暫 , 導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞去極化。 ? 正常神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育需要谷氨酸及其受體處于最佳答案水平。 谷氨酸 (Glu) ? 在腦內(nèi)具有很高的濃度 ,對(duì) CNS的各個(gè)神經(jīng)元起著非常強(qiáng)的興奮性效應(yīng)。 ? 史嘉偉等在研究 GABA對(duì)血管平滑肌的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)： 5HT可使血管收縮；而 GABA可使收縮的血管舒張 ,此作用對(duì)腦血管較外周血管明顯 ,可能與受體的密度有關(guān)。 ? 然而 Werman在 1968年又發(fā)現(xiàn)另一種抑制性氨基酸 甘氨酸。 ? 當(dāng)用微電泳方法檢查 5－ HT對(duì)不同神經(jīng)元的作用時(shí) ,發(fā)現(xiàn)它對(duì)腦