農(nóng)藥出口登記的攔路虎--原藥等同性認(rèn)定-資料下載頁(yè)
2024-10-03 15:16本頁(yè)面
【正文】 批次全分析方法 ■ 采用 HPLCMS或 GCMS確定重要雜質(zhì) 〔 1g/kg〕 的數(shù)量； ■ 多數(shù)僅根據(jù) HPLCMS/MS或 GCMS來(lái)確定雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)；因?yàn)榇藭r(shí)無(wú)法獲得雜質(zhì)的 IR/NMR/UV圖譜 (如果用 HPLCUV可獲得 UV圖譜 ) ； ■ 有些購(gòu)置 、 合成雜質(zhì)標(biāo)樣 〔 用四大譜對(duì)合成的雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行確認(rèn) 〕 ； 把合成的雜質(zhì)經(jīng)適當(dāng)純化作為標(biāo)樣；標(biāo)樣用于雜質(zhì)分析方法的建立以及對(duì)原藥雜質(zhì)進(jìn)行定量分析；獲得的雜質(zhì)標(biāo)樣還可以用來(lái)反證前面根據(jù) MS對(duì)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)鑒定是否正確； ■ 有的沒(méi)有任何雜質(zhì) 〔 不購(gòu)置不合成雜質(zhì) 〕 ， 采用面積歸一化或其他手段 〔 如將有效成分作為 “ 標(biāo)樣 〞 對(duì)有關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行定量 〕 對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行定量分析； ■ 分析其他工程如水分含量等； ■ 撰寫(xiě)分析報(bào)告 。 35 CAC Symposium， March 2024, Shanghai 第三十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。 常見(jiàn)的 5批次全分析報(bào)告存在的主要問(wèn)題 ■沒(méi)有雜質(zhì)標(biāo)樣，甚至僅靠 GCMS/HPLCMS貿(mào)然對(duì)雜質(zhì)做出結(jié)構(gòu)判斷； ■ NMR譜圖只做 1HNMR或 13CNMR其一； ■定量分析普遍采用 HPLC或 GC面積歸一化法，有很大不合理性； ■在沒(méi)有別離雜質(zhì)的情況下無(wú)法提供原藥中所含雜質(zhì)的全部四大譜圖 【 GC/HPLCMS, HPLCNMR〔 1H，要求 5%以上濃度〕 , HPLCUV， GC IR(要求 12%濃度 ) 】； ■自行合成的雜質(zhì)在沒(méi)有到達(dá)標(biāo)樣要求的情況下作為標(biāo)樣使用，并沒(méi)有結(jié)構(gòu)鑒定需要的四大譜圖。 36 CAC Symposium， March 2024, Shanghai 第三十六頁(yè)，共四十二頁(yè)。 什么是合理的 5批此次全分報(bào)告 ■ 采用合理的手段對(duì)原藥中的主要雜質(zhì) 〔 尤其是相關(guān)雜質(zhì) 〕 進(jìn)行定性鑒定 〔 先進(jìn)行粗篩 ， 然后選定代表性批次進(jìn)行雜質(zhì)定性 〕 ； ■ 對(duì)所用的有效成分標(biāo)樣及雜質(zhì)標(biāo)樣的來(lái)源 /結(jié)構(gòu)鑒定信息要有交待；無(wú)法得到的雜質(zhì)需要從樣品中別離純化 ， 并用各種方法予以鑒定； ■ 對(duì)有效成份和雜質(zhì)的進(jìn)行定量分析 ， 采用 HPLCUV檢測(cè)時(shí) ， 要對(duì)不同待測(cè)組分的最佳答案 UV吸收波長(zhǎng)分別予以確定 ， 不能用一個(gè)波長(zhǎng)定量所有組分并用面積歸一化方法得出含量； ■ 有效成分和雜質(zhì)的分析方法都應(yīng)該經(jīng)過(guò)確證并提供確證數(shù)據(jù) ， 但是公認(rèn)的 CIPAC， AOAC等方法一般不需要確證； ■ 在了解制造過(guò)程以及所用原料的前提之下應(yīng)該對(duì)雜質(zhì)的產(chǎn)生做出適當(dāng)解釋； ■ 要求提供各種代表性譜圖 ， 各種圖譜要求清晰可辨 ， 對(duì)其在結(jié)構(gòu)鑒定中的作用要有合理的解釋和說(shuō)明； ■ 丙酮不溶物 、 灼燒殘?jiān)?、 酸度等不能隨意計(jì)算在物料平衡之中； ■ 物料平衡做到在 98102%的范圍內(nèi) 。 37 CAC Symposium， March 2024, Shanghai 第三十七頁(yè)，共四十二頁(yè)。 建議 ■ 不要盲目崇拜國(guó)外實(shí)驗(yàn)室 〔 他們并非萬(wàn)能 〕 ； ■ 立足自己 , 立足國(guó)內(nèi) , 做好準(zhǔn)備工作 (雜質(zhì)的定性和合成 ), 充分了解自己的產(chǎn)品 〔 案例： RCC要求先進(jìn)行 NONGLP掃描 〕 ，然后再求助國(guó)外 GLP實(shí)驗(yàn)室獲得 GLP報(bào)告 ， 可以節(jié)省費(fèi)用和時(shí)間 , 并增強(qiáng)對(duì)國(guó)外 GLP實(shí)驗(yàn)報(bào)告的話語(yǔ)權(quán) ! ■ 要盡量充分利用每次 5批次報(bào)告的價(jià)值 (爭(zhēng)取多國(guó)使用 /屢次使用 ), 但是不要有一勞永逸的想法 〔 5批報(bào)告會(huì)過(guò)時(shí) 〕 , 需要綜合考慮到達(dá)適時(shí) 、 適量的投資； ■ 不同實(shí)驗(yàn)室之間差異很大 ， 需要慎重選擇 。 38 CAC Symposium， March 2024, Shanghai 第三十八頁(yè)，共四十二頁(yè)。 關(guān)于制劑等同性認(rèn)定問(wèn)題 為減少重復(fù)性登記試驗(yàn)，制劑的等同性認(rèn)定也是不同國(guó)家在不同程度上采用的一種措施。有些國(guó)家表現(xiàn)的比較典型，以澳大利亞為例： 1。制劑所用的原藥必須是已經(jīng)獲得澳大利亞政府批準(zhǔn)使用的原藥，即經(jīng)過(guò)等同性認(rèn)定的原藥； 2。申請(qǐng)相同制劑登記，可以有 Category 5， 6 7 三種情形，第 5類是與已登記產(chǎn)品相似的新產(chǎn)品，但是需要提交產(chǎn)品化學(xué)和生產(chǎn)過(guò)程資料、藥效和藥害資料；第 6類是與已登記產(chǎn)品非常接近的新產(chǎn)品，仍需要提交產(chǎn)品化學(xué)和生產(chǎn)過(guò)程資料；第 7類是非常接近而且?guī)缀跻粯拥男庐a(chǎn)品，不需要提交產(chǎn)品化學(xué)和生產(chǎn)過(guò)程資料。 3。制劑等同性認(rèn)定的關(guān)鍵是有效成分含量和各種助劑的種類及用量。 39 CAC Symposium， March 2024, Shanghai 第三十九頁(yè)，共四十二頁(yè)。 關(guān)于農(nóng)藥毒理學(xué)試驗(yàn) ■ 原藥等同性認(rèn)定除了需要 5批次全分析報(bào)告之外 ， 有些國(guó)家或有時(shí)侯需要六項(xiàng)急性毒性試驗(yàn)報(bào)告來(lái)認(rèn)定原藥的等同性； ■ 一般情況下 ， 只要樣品沒(méi)有異常 〔 不含有特別的雜質(zhì) 〕 ， 毒性試驗(yàn)報(bào)告沒(méi)有太大的懸念 ， 選擇實(shí)驗(yàn)室時(shí)主要考慮實(shí)驗(yàn)室的資質(zhì)和價(jià)格等 。 40 CAC Symposium， March 2024, Shanghai 第四十頁(yè)，共四十二頁(yè)。 Thank You ! 41 CAC Symposium， March 2024, Shanghai 第四十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。 內(nèi)容總結(jié) 農(nóng)藥出口登記的攔路虎 原藥等同性認(rèn)定 Technical Material Equivalence Determination A Barrier in Agrochemical Registration in Overseas Countries。 ■制劑登記在不同要求相差較大，有些國(guó)家仍然需要較大投入〔比方韓國(guó)〕。 ■實(shí)際登記時(shí)不同國(guó)家對(duì)等同性認(rèn)定的資料要求不同：。 41 第四十二頁(yè)，共四十二頁(yè)。
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