【正文】 可能機(jī)制 改善動(dòng)脈結(jié)構(gòu) 氯沙坦而非阿替洛爾降低動(dòng)脈中層厚度 氯沙坦 阿替洛爾 12 11 10 9 8 7 6 5 12 11 10 9 8 7 6 5 M/L 比(%) M/L比(%) 治療前 治療一年后 * 對(duì)比治療前和對(duì)比阿替洛爾治療， P M/L: 中層寬度 / 管徑 * Schiffrin EI et al. Circulation 2023。 101:16539 治療前 治療一年后 Schiffrin EI et al. Circulation 2023。 101:16539 * * ? 對(duì)乙酰膽堿的最大反應(yīng)(%) 血壓正常 氯沙坦治療前 氯沙坦治療一年 阿替洛爾治療前 阿替洛爾治療一年 100 80 60 40 20 0 * 相比血壓正常者， P ? 相比氯沙坦治療前和阿替洛爾， P 氯沙坦預(yù)防腦卒中的可能機(jī)制 改善動(dòng)脈功能 氯沙坦預(yù)防腦卒中的可能機(jī)制 減少氧自由基合成 Hornig B et al. Circulation 2023。 103:799805 與內(nèi)皮結(jié)合的 ECSOD*活性 U/ml/min 基線 氯沙坦治療 4周 氯沙坦治療 4周后 (n=17). 15 10 5 0 P * ECSOD：細(xì)胞外超氧化物歧化酶 治療前 (CVF = %) 治療一年后 (CVF = %) 治療前 (CVF = %) 治療一年后 (CVF = %) Diez J, Circulation 002。105:25127 CVF (Collagen volume fraction):膠元體積分?jǐn)?shù) 氯沙坦預(yù)防腦卒中的可能機(jī)制 減少心肌纖維化 氯沙坦非 AT1阻斷帶來(lái)的益處 ?抑制血小板聚集 ?降低尿酸 氯沙坦能夠調(diào)控影響血栓形成的因子 研究顯示，氯沙坦 ?降低 TXA2依賴性血小板激活 ?降低血漿 PAI1水平 ?提高誘導(dǎo)血小板聚集所需的 SRLRRNNH2 濃度 Adapted from GuerraCuesta JI et al J Hypertens 1999。17:447–452。 Erdem Y et al Am J Hypertens 1999。11:1071–1076。 Levy PJ et al Am J Cardiol 2023。86:1188–1192。 Fogari R et al Curr Ther Res Clin Exp 2023。62:68–78。 Kr228。mer C et al Circ Res 2023。90:770–776。 Chabielska E et al J Physiol Pharmacol 1998。49:251–260. 氯沙坦 EXP3179 EXP3174 結(jié)構(gòu) 4氯 5 乙醛 羧酸 羥甲基 咪唑類衍生物 R1 CH2OH CHO COOH R2 K H H AT1 親和力 20 (10–9 M/L) Adapted from Schmidt B, Schieffer B J Med Chem 2023。46(12):2261–2270。 Stearns RA et al Drug Metab Dispos 1995。23(2):207–215. 氯沙坦 及其代謝物 EXP3179和 EXP3174 Cl R1 N N N N N N R2 氯沙坦代謝物 EXP3179的 抗炎和抗聚集作用 人內(nèi)皮細(xì)胞體外研究顯示， EXP3179 ?抑制血管緊張素 II和 LPS誘導(dǎo)的 COX2轉(zhuǎn)錄的表達(dá) ?抑制 LPS誘導(dǎo)的 ICAM1 mRNA上調(diào) ?抑制 PGF2α生成 Kr228。mer et al Circulation 2023。90:770–776. ARB中氯沙坦及其代謝產(chǎn)物 對(duì) TxA2受體阻斷作用最強(qiáng) 對(duì)照組 坎地沙坦 纈沙坦 氯沙坦 EXP3174 0 25 50 75 100 EC50, nM Ferrario, CM. Current Medical Research and Opinions 20, 17971804, 2023. EXP3179 氯沙坦預(yù)防腦卒中的可能機(jī)制 改善纖維溶解 Erdem Y et al. AJH 1999。 11:10716 * * 9 * 氯沙坦 50 mg/d治療前 氯沙坦 50 mg/d治療后 sTM(可溶性血栓調(diào)節(jié)素 ) PAI1 抗原 PAI1 活性 ng/ml IU/ml (n=16,治療 6月 ) * p 氯沙坦獨(dú)特的血小板聚集抑制作用 Kr228。mer C et al Circ Res 2023。90:770–776. 0 20 40 60 80 100 血小板聚集 (%) 時(shí)間 (小時(shí) ) 4 2 0 6 8 * * *與安慰劑相比 p 安慰劑 氯沙坦 氯沙坦抑制尿酸鹽 /陰離子交換 增加尿酸鹽的排泄 x=乳酸鹽 , α酮戊二酸鹽 , 琥珀酸 β羥丁酸 , 乙酰乙酸 , 煙酸鹽 ,等 . 近端腎小管 尿酸鹽 尿酸鹽 X X 丙磺舒 氯沙坦 尿酸鹽 Burnier et al Kidney Int 1996。49:1787–1798. 051015201 2 3 4尿酸分位 NHANES III研究結(jié)果 顯示 血尿酸水平 7mg/dl是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 %腦卒中發(fā)生率 血尿酸與致命和非致命腦卒中 Q1143umol/l Q4357umol/l LIFE: 氯沙坦 在不影響腎功能的情況下 比 阿替洛爾 更有效降低血清尿酸的升高 H248。ieggen A et al Kidney Int 2023。65:1–9. 血清肌酐 血清尿酸 NS 181。mol/L 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 阿替洛爾 氯沙坦 p1 ”氯沙坦較阿替洛爾高達(dá) 29% 的作用可能 歸因于降尿酸作用的差別 降低血壓 腦卒中 中間終點(diǎn) 腦卒中 臨床終點(diǎn) ↓ 收縮壓 ↓ 舒張壓 ↓ 左心室肥厚 ↓ 新發(fā)房顫 同等降壓效果 氯沙坦更卓著 降低血壓 超越于降壓以外的益處 氯沙坦降低腦卒中危險(xiǎn)優(yōu)勢(shì)獨(dú)具 ↓腦卒中 氯沙坦更卓著 氯沙坦 /海捷亞獲得預(yù)防腦卒中的新適應(yīng)癥 氯沙坦 /海捷亞是 唯一 具有 預(yù)防高血壓伴左心室肥厚患者腦卒中發(fā)生 的適應(yīng)癥的抗高血壓藥物 氯沙坦 /海捷亞說(shuō)明書 總 結(jié) ? 腦卒中是腦血壓靶器官損害之最，高血壓是腦卒中最重要的危險(xiǎn)因素，也是最關(guān)鍵的可控因素。 ? 氯沙坦 /海捷亞是 唯一 被證明與另一個(gè)活性藥物相比更有效降低腦卒中危險(xiǎn)的抗高血壓藥物 強(qiáng)效降壓，降壓幅度相似 更顯著改善腦卒中中間終點(diǎn)： 逆轉(zhuǎn) LVH、降低新發(fā)房顫 更有效降低腦卒中危險(xiǎn)達(dá) 25% ? 氯沙坦 /海捷亞是 唯一 具有預(yù)防高血壓伴左心室肥厚患者腦卒中發(fā)生的適應(yīng)癥的抗高血壓藥物 演講完畢，謝謝觀看！