【正文】 品清洗后產(chǎn)品清洗 驗證 的 維護(hù) 變 更控制 ?引入新 產(chǎn) 品或取消 現(xiàn) 有 產(chǎn) 品 (可能影響矩 陣 )；?設(shè)備 、生 產(chǎn) 工 藝 或清洗 規(guī) 程的 變 更；?潔凈 /污 染 設(shè)備 保留 時間 的 變 更；?清洗 劑 的 變 更；?產(chǎn) 品 處 方的 變 更；清洗 驗證 的 維護(hù)l 在清洗 驗證 完成之后，清洗 規(guī) 程需要遵循 變 更控制的流程及 進(jìn) 行日常的 監(jiān) 控。l 關(guān)于 產(chǎn) 品、 設(shè)備 及 規(guī) 程的任何 變 更必 須 遵循 變 更控制流程對變 更 對驗證 狀 態(tài) 的影響 進(jìn) 行 評 估。l評 估清洗 驗證 是否持 續(xù) 地符合企 業(yè) 及法 規(guī) 的 標(biāo) 準(zhǔn)（某些更新的要求）l對 清洗 驗證 的回 顧進(jìn) 行 書 面 記錄 以確 認(rèn) 清洗操作仍然處 于 驗證 的狀 態(tài)l清洗 驗證 回 顧 的 頻 率由各個企 業(yè) 自主決定（一般的回顧頻 率 為 最多 1年 )清潔驗證文件檢查要點（ 1）? 實施清潔驗證條件– 清潔程序已被批準(zhǔn)– 清潔驗證草案已完成– 執(zhí)行清潔驗證的設(shè)備已驗證– 清潔驗證所用的化學(xué)方法已驗證– 清潔驗證所用的微生物方法已驗證或確認(rèn)清潔驗證驗證檢查要點（ 2）? 分組原則– 設(shè)備分組187。 針對某一產(chǎn)品做清潔驗證時，設(shè)計及功能相近的設(shè)備可以適當(dāng)分組187。 需要制定分組原則? 產(chǎn)品分組– 對于任一設(shè)備，列出與其接觸的的藥品清單清潔驗證文件檢查要點（ 3）? 驗證產(chǎn)品的選擇– 確定基于相同清潔驗證程序?qū)τ诘漠a(chǎn)品組中最難清潔的產(chǎn)品作為驗證產(chǎn)品– 評價基準(zhǔn)：187。 劑型187。 產(chǎn)品本身187。 工藝過程因素187。 設(shè)備因素清潔驗證文件檢查要點（ 4）? 次數(shù)– 對于最差情況產(chǎn)品須進(jìn)行 3次成功的驗證– 如果出現(xiàn)一個產(chǎn)品組中有二個或多個最差條件情況產(chǎn)品，一般需要每個最差情況產(chǎn)品至少做 2次成功的驗證– 當(dāng)引入產(chǎn)品、增加新設(shè)備、設(shè)備發(fā)生重大變更或產(chǎn)品批量發(fā)生改變時，需根據(jù)評估結(jié)果重新進(jìn)行 13次驗證。清潔驗證文件檢查要點（ 5）? 取樣– 取樣要求的相關(guān)文件復(fù)核187。 取樣人員資質(zhì)187。 取樣器具187。 沖洗溶劑、187。 取樣方法187。 取樣量187。 樣品容器187。 取樣過程防護(hù)187。 樣品標(biāo)示– 取樣日志清潔驗證文件檢查要點（ 6）? 取樣點的選擇– 取樣點的代表性187。 設(shè)備結(jié)構(gòu)187。 經(jīng)驗187。 擦拭試驗187。 供應(yīng)商提供的信息187。 歷史數(shù)據(jù)187。 研發(fā)數(shù)據(jù)187。 取樣點一般多于 2點? 取樣點的標(biāo)注– 圖示– 文字– 注明材質(zhì)清潔驗證文件檢查要點（ 6）? 取樣過程– 目檢187。 在 TOC檢測前進(jìn)行目檢– TOC取樣187。 執(zhí)行最后一步，取 TOC，確定水溶性有機(jī)物質(zhì)及清洗劑的殘留水平。187。 同時取空白水樣– 微生物取樣187。 避免可能的風(fēng)險控制清潔驗證文件檢查要點（ 7）? 化學(xué)取樣– 直接取樣187。 棉簽取樣– 間接取樣187。 沖洗溶劑取樣187。 沖洗溶劑以測定藥物活性成分和可溶性洗滌劑的殘留187。 沖洗溶劑按 1ml/cm2– 驗證草案中是否有相關(guān)藥物活性成分檢測 SOP編號與驗證報告編號清潔驗證文件檢查要點（ 8）? 取樣順序 取樣在該設(shè)備連續(xù)生產(chǎn) 192小時并帶料放置 72小時后進(jìn)行，由固體包裝值班長通知驗證協(xié)調(diào)員設(shè)備停機(jī)時間?生產(chǎn)停止 ?帶料放置 72小時 ?清洗（ TIG洗滌劑）? (TOC沖洗水取樣 ) ? 沖洗并烘干 ? ( 目檢并取微生物棉簽樣 ) ? (取化學(xué)棉簽樣 ) ?沖洗并烘干 ?設(shè)備放置72小時 ? ( 目檢并取微生物棉簽樣 ) ?沖洗并烘干 ?開始生產(chǎn) ?使用該模具再次生產(chǎn)的產(chǎn)品將在本次化學(xué)和微生物檢驗結(jié)果合格后釋放清潔驗證文件檢查要點（ 9）? 可接受限度– 微生物檢測限度187。 固體制劑，可以評估微生物取樣的必要性187。 微生物檢測標(biāo)準(zhǔn)可以依據(jù)生產(chǎn)環(huán)境、微生物在產(chǎn)品中生長繁殖的潛在性和對產(chǎn)品的危害程度進(jìn)行評價187。 通常的標(biāo)準(zhǔn)（ 棉簽取樣或 Rodac）? 非無菌固體制劑 ≤100CFU /25 cm2? 外用和液體制劑 ≤ 25 CFU/25cm2187。 微生物結(jié)果超標(biāo)，需進(jìn)行 ID鑒別，不得有不可少菌屬清潔驗證文件檢查要點（ 10）? 可接受限度– 目檢限度187。 與產(chǎn)品接觸的表面無可見殘留物187。 設(shè)備必須干燥187。 如設(shè)備有冷凝水，需對冷凝水進(jìn)行微生物檢測– 總有機(jī)碳限度187?！?0ppm清潔驗證文件檢查要點（ 11）? 可接受標(biāo)準(zhǔn)– 棉簽取樣可接受限度187。 有活性成分是，應(yīng)分別設(shè)定限度187。 限度的設(shè)定需考慮產(chǎn)品、潛在的殘留可能進(jìn)入使用同一設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品中，產(chǎn)品的殘留將在產(chǎn)品中被稀釋L1：人體最大可允許的殘留量L2:最大可允許進(jìn)入后續(xù)產(chǎn)品的殘留總量以及稀釋因子L3：取樣棉簽中所允許的最大殘留量已經(jīng)殘留回收率187。 生產(chǎn)設(shè)備的的清潔過程能力? 最難清潔區(qū)域? 設(shè)備清潔能力的歷史狀況? 分析方法的檢查限度（理論上應(yīng)大于檢測限度的 1 log）? 應(yīng)低于目檢限度187。 通常標(biāo)準(zhǔn)為 100ug/100cm2,如果 L3》 100ug/100cm2時，采用 100ug/100cm2作為可接受標(biāo)準(zhǔn)清潔驗證文件檢查要求（ 12）? 可接受標(biāo)準(zhǔn)– 沖洗水取樣標(biāo)準(zhǔn)187。 同標(biāo)簽一樣進(jìn)行計算187。L3=L2*(SS/SES)*SR/VSS沖洗溶劑所沖洗的面積V沖洗溶劑體積– 10ug/ml清潔驗證文件檢查要點（ 13）? HPLC未知峰調(diào)查– 采用 HPLC分析時，如有未知峰時，需進(jìn)行調(diào)查– 必要時應(yīng)進(jìn)行鑒別– 調(diào)查時需考慮的因素187。 產(chǎn)品劑型187。 醫(yī)療用途187。 安全性187。 取樣位置的特殊性187。 取樣方法的特殊性187。 分析方法的特殊性187。 使用相同設(shè)備生產(chǎn)的其他產(chǎn)品情況187。 出現(xiàn)的次數(shù)及位置清潔驗證文件檢查要點（ 14）? 設(shè)備的放置時間和連續(xù)使用時間– 設(shè)備使用使用后到開始清潔的最長放置時間– 設(shè)備清洗后到開始使用的最長放置時間– 考察項目：187。 微生物指標(biāo)187。 產(chǎn)品外觀187。 降解產(chǎn)物清潔驗證文件檢查要點（ 15）? 出現(xiàn)驗證偏差的處理– 制定必要的措施– 根據(jù)出現(xiàn)驗證結(jié)果超標(biāo)情況，對整個驗證過程，包括清潔程序、執(zhí)行情況、取樣方法、未知峰來源的追溯與排查等方面進(jìn)行調(diào)查，并制定方案– 對驗證結(jié)果超標(biāo)產(chǎn)生的風(fēng)險進(jìn)行分析。– 重新驗證的發(fā)起– 調(diào)查過程及結(jié)論的記錄清潔驗證文件檢查要點（ 15）? 變更控制與再驗證– 增加新產(chǎn)品– 清潔程序發(fā)生顯著變化（改變清洗劑、清洗劑濃度、操作參數(shù)、配方、清洗步驟等），驗證 3次– 增加的新的生產(chǎn)設(shè)備或清潔設(shè)備– 改變可接受標(biāo)準(zhǔn)– 其它任何可能影響清潔驗證過程有效性的變更，如設(shè)備的發(fā)生重大改變、產(chǎn)品批量改變等等清潔驗證文件檢查要點（ 16）? 周期性再驗證– 周期187。CIP最長 5年進(jìn)行一次評估，已確定是否在驗證187。 手工清洗最長 3年進(jìn)行一次評估，以確認(rèn)是否再驗證– 評估的方法187。 變更的歷史情況187。 歷史數(shù)據(jù)和控制數(shù)據(jù)187。 法律法規(guī)要求常 見 缺陷? 未清潔設(shè)備的保留時間沒有驗證，且實際設(shè)備清潔后的保留時間大于驗證時的保留時間。? 在清潔驗證中未評估所用清潔劑的殘留。? 用戶手工清潔的設(shè)備沒有清潔 SOP。? 在線清潔的 SOP中未描述清潔劑的溫度、流速和清洗時間。? 清洗規(guī)程中描述使用 70L的 統(tǒng)但是驗證時驗證的是使用 80L的 個系統(tǒng)。? 某產(chǎn)品使用的灌裝機(jī)的清洗規(guī)程無效，清潔后仍然可見殘留和異物顆粒。l在清 潔驗證 研究和 設(shè)備 的 IQ/OQ中， 對噴 淋球覆蓋的情況沒有 進(jìn) 行 驗證 。l用于清 潔 的分析方法沒有 進(jìn) 行 驗證 。l棉 簽 插 試 方法沒有 進(jìn) 行 驗證 。l棉 簽 插 試 中取 樣 點的 選擇 沒有代表性。常見缺陷Questions?演講完畢，謝謝觀看！