【正文】 告、企業(yè)對物料樣品的檢驗數(shù)據(jù)和報告。如進行現(xiàn)場質(zhì)量審計和樣品小試的，還應(yīng)包括現(xiàn)場質(zhì)量審計報告，以及小試產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗報告和穩(wěn)定性考察報告。275條 質(zhì)量管理部門應(yīng)向物料管理部門分發(fā)經(jīng)批準的合格供應(yīng)商名單，該名單內(nèi)容至少包括物料名稱、規(guī)格、質(zhì)量標準、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商名稱（如有）等，并及時更新。 GMP20230929征求意見稿第十章第七節(jié) 供應(yīng)商的審計和批準（ 5）276條 質(zhì)量管理部門應(yīng)定期對物料供應(yīng)商進行評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計，回顧分析物料質(zhì)量檢驗結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理記錄。如物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標準和檢驗方法等可能影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時，還應(yīng)盡快進行相關(guān)的現(xiàn)場質(zhì)量審計。277條 質(zhì)量管理部門應(yīng)與物料供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，在協(xié)議中應(yīng)明確雙方質(zhì)量部門所承擔的責任。278條 企業(yè)應(yīng)對每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案，檔案內(nèi)容應(yīng)包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標準、樣品檢驗數(shù)據(jù)和報告、供應(yīng)商的檢驗報告、現(xiàn)場質(zhì)量審計報告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告、定期的質(zhì)量回顧分析報告等。 GMP20230929征求意見稿第十章第七節(jié) 供應(yīng)商的審計和批準（ 6） 選擇? 價格比較? 快速交貨時間? 長期交貨合同? 質(zhì)量保證體系? 物料符合專論? 注冊確定的 生產(chǎn) 商? 經(jīng)驗? 供應(yīng)商的選擇 必須符合注冊申請文件 ? 對于來自一個新供應(yīng)商的起始物料，前三批必須根據(jù)藥典個論進行全面的測試，在任何情況下前三批都不能只接受 COA或 僅做鑒別實驗，此三批次需重新驗證進行分析和評估。如果結(jié)果是符合的，必須對供應(yīng)商進行現(xiàn)場審計才能正式批準。 ? 如果想要使用沒有通過工藝驗證測試的生產(chǎn)商所生產(chǎn)的起始原料，重新驗證將是必要的 選擇調(diào)查問卷的實例? 書例 見教材 149—158 頁 確定? 合格供應(yīng)商清單：– 質(zhì)量管理部門應(yīng)向物料管理部門發(fā)布經(jīng)批準的合格供應(yīng)商名單– 清單的內(nèi)容可包括物料名稱、規(guī)格、質(zhì)量標準、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商名稱（如有）等– 供應(yīng)商有任何變更應(yīng)及時更新供應(yīng)商名單– 應(yīng)檢查采購的物料是否都是來自批準的供應(yīng)商– 關(guān)鍵物料應(yīng)有備用供應(yīng)商或其它措施保證來源的穩(wěn)定 確定? 購貨合同的質(zhì)量保證協(xié)議內(nèi)容：–應(yīng)符合的注冊批準的質(zhì)量標準、規(guī)格和采購方的其他特殊要求–供貨方必須進行所有必要的檢測，并保證數(shù)據(jù)的真實性–如果原輔料生產(chǎn)商對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素做了變更，應(yīng)及時通知最終用戶 確定–可以與產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告合并進行；–根據(jù)歷史數(shù)據(jù)，評估是否存在質(zhì)（不合格）和量（質(zhì)量的變化趨勢）；–每年至少評估一次；–如果在評估中發(fā)現(xiàn)異常趨勢，應(yīng)及時調(diào)查，必要時應(yīng)對供應(yīng)商進行現(xiàn)場審計。 確定? 內(nèi) 包裝材料 —— 在使用 PCC/PCDC箔和鋁箔的情況下 —— 同樣在產(chǎn)品注冊申請文件中有所描述，該申請文件同樣也指定了相應(yīng)的生產(chǎn)商。? 新加工商的批準? 對接收的前三批交貨進行充分 全面 的分析? 制定 指定 三批作為驗證批? 供應(yīng)商 COA的驗收 原料藥生產(chǎn)商的審計準備? 組織準備? 原料藥生產(chǎn)商的信息? 公司聯(lián)絡(luò)人的姓名? 公司的宣傳冊是否 可以獲得? 原料藥生產(chǎn)商的調(diào)查問卷是否完成? 誰將參加檢查 ? 日期? 檢查類型? 系統(tǒng)檢查 :區(qū)域 的確認 和系統(tǒng)功能相關(guān)程序的確認。在這種情況下，對公司的程序和組織進行 檢查 。? 生產(chǎn)檢查 : 檢查原料藥的開發(fā) —— 從起始原料的交付，其次是生產(chǎn)工藝，最后到實驗室的檢查。? 程序 規(guī)程 檢查 :是否是根據(jù) 規(guī)程生產(chǎn)的該原料藥 ,規(guī)程中的描述是否詳細 ,和自己注冊文件的符合性? 區(qū)域檢查 :在生產(chǎn)、公用工程，倉庫及包裝的區(qū)域 進行現(xiàn)場檢查。 ? 如果是第一次對原料藥生產(chǎn)商進行檢查，建議進行系統(tǒng)的檢查。 原料藥生產(chǎn)商的審計 例? 質(zhì)量保證體系：– 質(zhì)量保證體系機構(gòu)圖– 質(zhì)量部的獨立性– QA和 QC的人員是否足夠– 關(guān)鍵人員的資歷、經(jīng)驗和職責描述，職責不得有空缺，重疊應(yīng)有說明– GMP相關(guān)文件 的批準、產(chǎn)品放行的控制、變更的主動告知是目前普遍存在的缺陷– 自檢和自檢周期? 生產(chǎn)環(huán)境：– 是否同時生產(chǎn)其它敏感的特殊原料藥，如青霉素類、頭孢類等；– 30/10萬級凈化精干包車間內(nèi)的工藝路線，環(huán)境驗證，無菌原料藥生產(chǎn)應(yīng)符合無菌制劑生產(chǎn)的環(huán)境標準；– 內(nèi)包材生產(chǎn)應(yīng)重點考察污染問題；– 動植物提取藥物特別注意蟲鼠害問題。 例? 設(shè)備問題：– 關(guān)鍵要注意檢驗儀器，是否能夠滿足所采購物料的檢驗。– 非專用車間，必須要求提供在同一廠房和設(shè)備上生產(chǎn)的其它產(chǎn)品名單，并要求出示清潔驗證的檔案，必須保證不會出現(xiàn)交叉污染。– 包括設(shè)備儀器的校驗情況，校驗合格證是否在有效期內(nèi)。 例? 物料管理：– 原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵物料主要包括起始物料、精制工藝使用的溶劑和其他影響產(chǎn)品質(zhì)量的物料；– 關(guān)鍵物料來源必須固定，應(yīng)有供應(yīng)商審計報告；– 關(guān)鍵物料的質(zhì)量標準應(yīng)當至少包括鑒別實驗，雜質(zhì)檢查（無機和有機雜質(zhì)）和純度檢查。要考察接收的檢驗報告書上是否包含了這些檢測；– 考察庫房環(huán)境和分區(qū)管理情況，考察取樣程序。 例? 生產(chǎn)工藝流程圖 — GMP控制的范圍：– 控制起始點的認定（按照國際原料藥 GMP）：? 化學合成原料藥的起始點從起始物料進入工藝開始? 經(jīng)典發(fā)酵的原料藥從菌種放入發(fā)酵罐開始? 動植物提取的原料藥從精提開始? 中藥材從精選或炮制（凈制、切制、炮炙）工藝開始– 是否對起始點之后的工藝過程實施了 GMP管理? 工藝規(guī)程的范圍，批記錄的范圍? 如只完成部分工藝，應(yīng)考察如何控制前段工藝，評估風險– 國內(nèi) GMP可將管理范圍放寬到精制 前兩步。 例? 批管理：–原料藥一般應(yīng)按批次生產(chǎn)，輔料或食品添加劑存在連續(xù)工藝生產(chǎn)情況；–工藝中的并批和混合是允許的，但必須符合可追溯性，成品的混批應(yīng)注意不合格批次混入合格批次的情況。 例? 回收和套用：– 溶媒和母液的回收和套用是經(jīng)常出現(xiàn)的。要考察上一個批次的母液或使用的溶媒是否套用到下一個批次，是否會對下一個批次的質(zhì)量造成影響。– 回收和套用的溶劑是否有標準，是否有批號，如果檢測標準低于采購的溶劑，這個標準是否經(jīng)過驗證。– 回收和套用應(yīng)當有記錄，并且對于回收和套用物料也要有批號管理，以保證其可追溯性。 例? 偏差處理：– 要求偏差及其調(diào)查和處理的記錄，通過偏差調(diào)查和處理記錄可以考察其質(zhì)量保證體系的有效性；– 對有偏差產(chǎn)品的放行控制很重要，放行責任人應(yīng)嚴格審查批記錄，對偏差進行調(diào)查、評估無風險后方可放行。 例? 再加工和返工：– 再加工工藝應(yīng)經(jīng)過驗證，考察是否可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)，以及對產(chǎn)品穩(wěn)定性的可能影響；– 可要求出示不合格品的記錄，考察不合格品的調(diào)查和處理情況，從中考察質(zhì)量體系是否健全。 例? QC實驗室：– 質(zhì)量標準的依據(jù)，特別是藥典沒有收載的物料；– 考察檢驗方法和是否進行了全檢，同時考察方法驗證（特別是色譜學方法），并考察標準品的來源和工作標準品的標化；– 實驗室管理（文件、記錄、報告單、試劑等）；– OOS的處理程序和處理紀錄，相關(guān)批次產(chǎn)品是否放行，如何放行的。– 內(nèi)包材的供應(yīng) 商，更要了解生產(chǎn)商的檢測情況。 例? 原料藥的雜質(zhì)（相關(guān)物質(zhì)）控制：– 雜質(zhì)的分類和來源– 雜質(zhì)的檢測方法（色譜分析），方法學驗證– 精制工藝的驗證和殘留溶劑的控制– 雜質(zhì)的限度– 雜質(zhì)的報告? 總雜質(zhì)? 特定的雜質(zhì)? 未知雜質(zhì) 例? 原輔料的穩(wěn)定性實驗：– 原輔料穩(wěn)定性實驗的責任– 持續(xù)的穩(wěn)定性考察計劃– 檢測的指標、方法和間隔時間– 樣品的包裝和儲藏條件（加速實驗和長期實驗）– 方案的執(zhí)行情況– 有效期和復驗期（ Retest period） 例? 投訴處理體系：– 用戶投訴處理程序和反饋情況記錄– 回收或退貨產(chǎn)品的處理程序 ? 不合格品的控制：– 不合格品的處理程序應(yīng)當符合 GMP要求，通過考察相關(guān)記錄來追蹤其執(zhí)行 情況。 例? 變更控制：– 最終使用方應(yīng)掌握原輔料生產(chǎn)中一些關(guān)鍵因素的變更情況。例如關(guān)鍵物料供應(yīng)商的改變，工藝路線的改變等，因為這些因素的改變有可能導致雜質(zhì)情況的改變。 – 原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將重要的變更主動通知使用企業(yè)。如使用企業(yè)在產(chǎn)品質(zhì)量審核中發(fā)現(xiàn)質(zhì)量有偏離或出現(xiàn)新的雜質(zhì)，要進行調(diào)查，詢問原料藥供應(yīng)商的生產(chǎn)工藝或關(guān)鍵物料是否有改變。 例 謝 謝謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH