【正文】 告、企業(yè)對物料樣品的檢驗數據和報告。如進行現場質量審計和樣品小試的，還應包括現場質量審計報告，以及小試產品的質量檢驗報告和穩(wěn)定性考察報告。275條 質量管理部門應向物料管理部門分發(fā)經批準的合格供應商名單，該名單內容至少包括物料名稱、規(guī)格、質量標準、生產商名稱和地址、經銷商名稱（如有）等，并及時更新。 GMP20230929征求意見稿第十章第七節(jié) 供應商的審計和批準（ 5）276條 質量管理部門應定期對物料供應商進行評估和現場質量審計，回顧分析物料質量檢驗結果、質量投訴和不合格處理記錄。如物料出現質量問題或生產條件、工藝、質量標準和檢驗方法等可能影響質量的關鍵因素發(fā)生重大改變時，還應盡快進行相關的現場質量審計。277條 質量管理部門應與物料供應商簽訂質量協(xié)議，在協(xié)議中應明確雙方質量部門所承擔的責任。278條 企業(yè)應對每家物料供應商建立質量檔案，檔案內容應包括供應商的資質證明文件、質量協(xié)議、質量標準、樣品檢驗數據和報告、供應商的檢驗報告、現場質量審計報告、產品穩(wěn)定性考察報告、定期的質量回顧分析報告等。 GMP20230929征求意見稿第十章第七節(jié) 供應商的審計和批準（ 6） 選擇? 價格比較? 快速交貨時間? 長期交貨合同? 質量保證體系? 物料符合專論? 注冊確定的 生產 商? 經驗? 供應商的選擇 必須符合注冊申請文件 ? 對于來自一個新供應商的起始物料，前三批必須根據藥典個論進行全面的測試，在任何情況下前三批都不能只接受 COA或 僅做鑒別實驗，此三批次需重新驗證進行分析和評估。如果結果是符合的，必須對供應商進行現場審計才能正式批準。 ? 如果想要使用沒有通過工藝驗證測試的生產商所生產的起始原料，重新驗證將是必要的 選擇調查問卷的實例? 書例 見教材 149—158 頁 確定? 合格供應商清單：– 質量管理部門應向物料管理部門發(fā)布經批準的合格供應商名單– 清單的內容可包括物料名稱、規(guī)格、質量標準、生產商名稱和地址、經銷商名稱（如有）等– 供應商有任何變更應及時更新供應商名單– 應檢查采購的物料是否都是來自批準的供應商– 關鍵物料應有備用供應商或其它措施保證來源的穩(wěn)定 確定? 購貨合同的質量保證協(xié)議內容：–應符合的注冊批準的質量標準、規(guī)格和采購方的其他特殊要求–供貨方必須進行所有必要的檢測，并保證數據的真實性–如果原輔料生產商對影響產品質量的關鍵因素做了變更，應及時通知最終用戶 確定–可以與產品質量回顧報告合并進行；–根據歷史數據，評估是否存在質（不合格）和量（質量的變化趨勢）；–每年至少評估一次；–如果在評估中發(fā)現異常趨勢，應及時調查，必要時應對供應商進行現場審計。 確定? 內 包裝材料 —— 在使用 PCC/PCDC箔和鋁箔的情況下 —— 同樣在產品注冊申請文件中有所描述，該申請文件同樣也指定了相應的生產商。? 新加工商的批準? 對接收的前三批交貨進行充分 全面 的分析? 制定 指定 三批作為驗證批? 供應商 COA的驗收 原料藥生產商的審計準備? 組織準備? 原料藥生產商的信息? 公司聯(lián)絡人的姓名? 公司的宣傳冊是否 可以獲得? 原料藥生產商的調查問卷是否完成? 誰將參加檢查 ? 日期? 檢查類型? 系統(tǒng)檢查 :區(qū)域 的確認 和系統(tǒng)功能相關程序的確認。在這種情況下，對公司的程序和組織進行 檢查 。? 生產檢查 : 檢查原料藥的開發(fā) —— 從起始原料的交付，其次是生產工藝，最后到實驗室的檢查。? 程序 規(guī)程 檢查 :是否是根據 規(guī)程生產的該原料藥 ,規(guī)程中的描述是否詳細 ,和自己注冊文件的符合性? 區(qū)域檢查 :在生產、公用工程，倉庫及包裝的區(qū)域 進行現場檢查。 ? 如果是第一次對原料藥生產商進行檢查，建議進行系統(tǒng)的檢查。 原料藥生產商的審計 例? 質量保證體系：– 質量保證體系機構圖– 質量部的獨立性– QA和 QC的人員是否足夠– 關鍵人員的資歷、經驗和職責描述，職責不得有空缺，重疊應有說明– GMP相關文件 的批準、產品放行的控制、變更的主動告知是目前普遍存在的缺陷– 自檢和自檢周期? 生產環(huán)境：– 是否同時生產其它敏感的特殊原料藥，如青霉素類、頭孢類等；– 30/10萬級凈化精干包車間內的工藝路線，環(huán)境驗證，無菌原料藥生產應符合無菌制劑生產的環(huán)境標準；– 內包材生產應重點考察污染問題；– 動植物提取藥物特別注意蟲鼠害問題。 例? 設備問題：– 關鍵要注意檢驗儀器，是否能夠滿足所采購物料的檢驗。– 非專用車間，必須要求提供在同一廠房和設備上生產的其它產品名單，并要求出示清潔驗證的檔案，必須保證不會出現交叉污染。– 包括設備儀器的校驗情況，校驗合格證是否在有效期內。 例? 物料管理：– 原料藥生產的關鍵物料主要包括起始物料、精制工藝使用的溶劑和其他影響產品質量的物料；– 關鍵物料來源必須固定，應有供應商審計報告；– 關鍵物料的質量標準應當至少包括鑒別實驗，雜質檢查（無機和有機雜質）和純度檢查。要考察接收的檢驗報告書上是否包含了這些檢測；– 考察庫房環(huán)境和分區(qū)管理情況，考察取樣程序。 例? 生產工藝流程圖 — GMP控制的范圍：– 控制起始點的認定（按照國際原料藥 GMP）：? 化學合成原料藥的起始點從起始物料進入工藝開始? 經典發(fā)酵的原料藥從菌種放入發(fā)酵罐開始? 動植物提取的原料藥從精提開始? 中藥材從精選或炮制（凈制、切制、炮炙）工藝開始– 是否對起始點之后的工藝過程實施了 GMP管理? 工藝規(guī)程的范圍，批記錄的范圍? 如只完成部分工藝，應考察如何控制前段工藝，評估風險– 國內 GMP可將管理范圍放寬到精制 前兩步。 例? 批管理：–原料藥一般應按批次生產，輔料或食品添加劑存在連續(xù)工藝生產情況；–工藝中的并批和混合是允許的，但必須符合可追溯性，成品的混批應注意不合格批次混入合格批次的情況。 例? 回收和套用：– 溶媒和母液的回收和套用是經常出現的。要考察上一個批次的母液或使用的溶媒是否套用到下一個批次，是否會對下一個批次的質量造成影響。– 回收和套用的溶劑是否有標準，是否有批號，如果檢測標準低于采購的溶劑，這個標準是否經過驗證。– 回收和套用應當有記錄，并且對于回收和套用物料也要有批號管理，以保證其可追溯性。 例? 偏差處理：– 要求偏差及其調查和處理的記錄，通過偏差調查和處理記錄可以考察其質量保證體系的有效性；– 對有偏差產品的放行控制很重要，放行責任人應嚴格審查批記錄，對偏差進行調查、評估無風險后方可放行。 例? 再加工和返工：– 再加工工藝應經過驗證，考察是否可能產生新的雜質，以及對產品穩(wěn)定性的可能影響；– 可要求出示不合格品的記錄，考察不合格品的調查和處理情況，從中考察質量體系是否健全。 例? QC實驗室：– 質量標準的依據，特別是藥典沒有收載的物料；– 考察檢驗方法和是否進行了全檢，同時考察方法驗證（特別是色譜學方法），并考察標準品的來源和工作標準品的標化；– 實驗室管理（文件、記錄、報告單、試劑等）；– OOS的處理程序和處理紀錄，相關批次產品是否放行，如何放行的。– 內包材的供應 商，更要了解生產商的檢測情況。 例? 原料藥的雜質（相關物質）控制：– 雜質的分類和來源– 雜質的檢測方法（色譜分析），方法學驗證– 精制工藝的驗證和殘留溶劑的控制– 雜質的限度– 雜質的報告? 總雜質? 特定的雜質? 未知雜質 例? 原輔料的穩(wěn)定性實驗：– 原輔料穩(wěn)定性實驗的責任– 持續(xù)的穩(wěn)定性考察計劃– 檢測的指標、方法和間隔時間– 樣品的包裝和儲藏條件（加速實驗和長期實驗）– 方案的執(zhí)行情況– 有效期和復驗期（ Retest period） 例? 投訴處理體系：– 用戶投訴處理程序和反饋情況記錄– 回收或退貨產品的處理程序 ? 不合格品的控制：– 不合格品的處理程序應當符合 GMP要求，通過考察相關記錄來追蹤其執(zhí)行 情況。 例? 變更控制：– 最終使用方應掌握原輔料生產中一些關鍵因素的變更情況。例如關鍵物料供應商的改變，工藝路線的改變等，因為這些因素的改變有可能導致雜質情況的改變。 – 原料藥生產企業(yè)應將重要的變更主動通知使用企業(yè)。如使用企業(yè)在產品質量審核中發(fā)現質量有偏離或出現新的雜質，要進行調查，詢問原料藥供應商的生產工藝或關鍵物料是否有改變。 例 謝 謝謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH