【正文】 空壓機會加載和卸載，需要有儲氣罐用來緩沖，保護后處理設備。 穩(wěn)壓：因空壓機設置有壓力帶，需要儲氣罐來穩(wěn)壓，如沒有，空壓機會不停的加載。 降溫：因空壓機壓縮出來的氣體溫度比較高（環(huán)境溫度 +10度），經(jīng)過儲氣罐緩沖、 儲存后，溫度會下降，保護后處理設備。 去水：不要理解為儲氣罐有干燥機的作用，是空壓機壓縮出來的溫度比較高，有氣態(tài)的水混合在壓縮空氣里，經(jīng)儲氣罐后，氣體溫度會下降，氣態(tài)的水會轉(zhuǎn)換成液態(tài)的水留在儲氣罐內(nèi)，所以儲氣罐會經(jīng)常需要排水，減輕了干燥機的工作壓力。壓縮空氣的監(jiān)測和驗證關(guān)鍵要求管道出油過濾器 分為：初級（過濾后為 1ppm), 中級（過濾后為 ), 高級（過濾后為), 活性炭過濾器（過濾后為 ，它的作用主要是除油、除異味 ),冷凍式干燥機 作用是干燥壓縮空氣的水分，壓力露點可以達到 —20 ，基本可以滿足固體制劑需求。 如還需要更好的水份控制，可以加裝吸附式干燥機，壓力露點可以達到 —40再加裝除菌過濾器，注意管道焊接，壓力容器資質(zhì)，無泄漏壓縮空氣的監(jiān)測和驗證關(guān)鍵要求第六部分：關(guān)鍵設備選型及方法、驗收與驗證驗收與驗證關(guān)鍵設備選取的標準流程設備調(diào)研URS供應商審計審核 FS和 DS招投標DQ設計確認設備訂購設備制造工廠測試 FAT交貨安裝調(diào)試及 SAT確認 IQ/OQ/PQ交付使用FS—— 功能標準DS—— 設計標準FAT—— 工廠接受測試SAT—— 現(xiàn)場接收測試URS—— 用戶需求標準思考：為什么要進行驗證u 滿足法規(guī)的要求；u 使管理、技術(shù)和操作人員熟悉設備、方法、廠房和設施、管理系統(tǒng)等，便于今后開展工作。u 發(fā)現(xiàn)設備、方法、廠房、工藝及設施等的缺陷，及時加于改正或調(diào)整，使符合生產(chǎn)和管理的需要，確保藥品質(zhì)量。u 確認設備、方法、廠房及設施等能夠達到預期目標u 培養(yǎng)員工，提高工作能力和效率。u 通過驗證，對生產(chǎn)質(zhì)量管理系統(tǒng)的各個方面的合理性、適應性及重點控制點做到心中有數(shù)，便于正常運行的控制。驗證及其含義u 證明 過程任何程序、生產(chǎn)、設備、物料、活動或系統(tǒng) 確實能夠達到預期結(jié)果 的 有文件證明的一系列活動u驗證的理解216。有明確的對象216。有計劃的216。書面文件化并被批準實施和審核216。有明確標準的216。按操作規(guī)程操作獲取數(shù)據(jù)并分析來判定符合以否驗證及其含義 內(nèi)容及注意面l驗證對象u廠房、設備及設施（空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)等）；u生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品；u檢測方法；u清潔方法u物料變更u計算機系統(tǒng)l 需要注意的方面u法定的檢驗方法不需要驗證，僅需要做系統(tǒng)適應性試驗u每一步驗證結(jié)果必須有相應的標準進行判斷 是與非驗證與調(diào)試、研究的不同點項目 驗證 調(diào)試 研究相同點通過活動有計劃（每一步）通過活動有計劃（總體）通過活動有計劃（總體）不同點，不能隨意改變， 變更時需要批準 ,需要批準審核后的活動，隨意性強 ,不需要批準審核優(yōu)化活動，可隨時調(diào)整 . ,多因素中選優(yōu)，無明確標準或比較模糊 :結(jié)果不確定驗證的注意事項（ 1）? 參與驗證的人員及培訓p 參與驗證的人員，應對 GMP法規(guī)、工藝等比較熟悉；p 在驗證之前，應參與驗證內(nèi)容的實施培訓p 參與驗證的人員，應包括質(zhì)量、技術(shù)、生產(chǎn)、設備方面的專才，突出團隊優(yōu)勢。? 驗證實施的協(xié)調(diào)p 質(zhì)量部門是當然的驗證實施的協(xié)調(diào)人；p 驗證小組負責人是當然的驗證實施的協(xié)調(diào)人；p 驗證審核批準人是當然的驗證實施的協(xié)調(diào)人；p 驗證計劃及驗證實施的資源配置與協(xié)調(diào)到位。? 驗證方案的撰寫與審核批準p 必須指定 “夠格 ”的人員撰寫驗證方案；p 撰寫驗證方案前，方案撰寫人 必須先對驗證對象進行分析 ，確定法規(guī)要求、驗證內(nèi)容及判定標準。p 關(guān)鍵驗證 審核、批準人應嚴格審核和批準 ，必要時調(diào)整驗證內(nèi)容。驗證的注意事項（ 2）? 驗證內(nèi)容及判定標準的確定p 根據(jù)驗證對象，查閱相關(guān)技術(shù)和法規(guī)要求資料，來確定驗證內(nèi)容p 對產(chǎn)品質(zhì)量存在潛在的影響的因素，應納入驗證內(nèi)容范圍內(nèi)。 如提取的功效成分的轉(zhuǎn)移率、工期、提取液量等；上下工序間的轉(zhuǎn)移率等p 驗證結(jié)果的判定標準，能夠確保驗證合格結(jié)果滿足不影響產(chǎn)品安全、有效和穩(wěn)定p 驗證結(jié)果的判定標準的確定應 “適度 ”，應經(jīng)濟、適宜。? 驗證的取樣p 取樣具有代表性如： 溶液必須均一、在不易清潔的地方取樣p 取樣量應考慮檢測方法的可檢測性：驗證的注意事項（ 3）l 驗證偏差的處理p 細微偏差應在驗證小組內(nèi)處理，驗證報告中分析時說明p 驗證結(jié)果 嚴重偏離預期結(jié)果 ，應及時匯報，辦理驗證變更并履行批準，并重新驗證，確認效果。p 具體驗證負責人不應是 “掛名負責人 ”， 應是 處理驗證偏差的主負責人l 驗證結(jié)果的分析、總結(jié)與批準p 驗證的結(jié)果應有 足夠 “數(shù)據(jù) ”支持，分析應透徹、到位；p 驗證結(jié)果是否滿足，必須給出 肯定的 “是 ”或 “非 ”，不得模棱兩可p 對于 影響驗證結(jié)果 的關(guān)鍵操作，應在驗證報告中明確說明，便于 SOP中納入和在實施中控制。設備驗證舉例 — 設備驗證考慮的問題u 設備需要驗證的關(guān)鍵點 —— 決定于對設備的熟悉程度u 驗證方案撰寫人必須 是 “懂設備會操作 ”， 以便撰寫的驗證方案符合法規(guī)要求，又能保證符合實際操作和控制u 如何確定設備再驗證周期。一年？二年？提取罐關(guān)鍵點舉例：機械部分材質(zhì)外形尺寸（直徑、高度、吊耳）結(jié)構(gòu)（封頭預留孔數(shù)量、功能）加熱方式（夾套、底蓋、結(jié)構(gòu)）配套管路泵閥安全措施電氣部分品牌型號有無防爆要求人機界面逐個點測試工藝驗證舉例 — 工藝驗證首先必須考慮的問題u 產(chǎn)品劑型特點及法規(guī)的具體要求u 產(chǎn)品藥味及所含化學成分的性質(zhì)及特性： 應查閱大量文獻、分析和歸納總結(jié)u 結(jié)合各藥味的特性，對工藝過程及參數(shù)（提取和制劑）進行系統(tǒng)的分析， 以熟悉各工藝參數(shù)設置的意義， 確定必須驗證的內(nèi)容， 便于撰寫工藝驗證方案時 納入 。u 驗證方案撰寫人必須 是 “GMP和工藝專家 ”， 以便撰寫的驗證方案符合法規(guī)要求，又能保證符合實際操作和控制u 強調(diào)驗證方案的 審核、批準的重要性， 不能走 “過場 ”。u 驗證開始前，應確認條件符合： 設備、物料、環(huán)境、清潔、和檢測方法等。u 驗證方案中 最好納入操作步驟 、判定標準驗證管理提取工藝解析1. 采用水提取是合適的， 為什么？您知道 **轉(zhuǎn)移率是多少 ?2. 采用水提取，加水倍量 宜適當增加，為什么？3. 煎煮宜瀑沸， 為什么？4. 煎煮過程需要攪拌或循環(huán)提取嗎 ?為什么？5. 煎煮過程需要包煎嗎 ,為什么？6. 水煎煮液需要精細過濾嗎？ 為什么？7. 第一次濃縮 ,藥材藥液比為 1:1(原申報工藝 ),現(xiàn)為相對密度要求為 ～ （ 50℃ ） ,哪個更合理 ?8. 第一次醇沉液需要精密過濾嗎 ?為什么？9. 第一次醇沉沉淀為疏松糠狀沉淀 ,應增加什么步驟為好 ?10. 第一次醇沉液濃縮 ,需要將乙醇濃縮至無醇味嗎 ?為什么？11. 醇沉時 ,加乙醇應如何加更合理 ?為什么？邊攪拌邊加 ,先慢****提取工藝解析 (一 )驗證管理12. 濃縮液要求藥材藥液比為 2:1(原申報工藝 ),現(xiàn)要求為 ～（ 50℃ ） ,哪一個更合理些 ?為什么？13. 二次醇沉 ,乙醇濃度均較高 ,合理嗎 ?為什么？14. 為什么在醇沉溶液中調(diào) pH值 ,合理嗎 ?為什么？15. 是否有更合理的調(diào)節(jié) pH值的方法 ?16. 為什么在醇沉溶液中調(diào)節(jié) pH值 ,能夠大大降低 ***提取物的收率呢 ?為什么？17. ***的二次醇沉溶液均需要調(diào)節(jié) pH值 ,為什么 為 7呢 ?18. 它們調(diào)節(jié) pH值降低收率的原理相同嗎 ?為什么？19. 有更好地調(diào)節(jié) pH值 ,使工藝操作更簡捷的方法嗎 ?為什么？20. 三次醇沉液哪次需要精密過濾 ,為什么 ? ～ 21. 第三次醇沉控制相對密度為 ～ (50℃ ) 合理嗎 ?為什么？22. ****提取物需要粉碎后提供嗎 ?為什么？23. 樹脂樣物質(zhì)采取什么方法能更好地除去 ?為什么？****提取工藝解析 (二 )****提取物工藝驗證內(nèi)容（一）p提取過程216。 從加水完畢后開始加熱至煮沸的時間：每次應不超過 20分鐘；216。 加入水量 為 19倍 ，出藥液應 不少于 216。 ***提取轉(zhuǎn)移率應 不低于 12%216。 提取及放液時間應在 6~7小時 內(nèi)完成p濃縮過程216。 濃縮時間應不超過 3~4小時216。 工序間的 ****損失率應小于 20%216。 濃縮液的相對密度應在 ～ （ 50℃ ) (或藥材藥液比為 1:1)216。 濃縮溫度應控制在 70 ℃ 以下p第一次醇沉過程、分離及濃縮216。 醇沉前 95%乙醇應計量 并按理論計算加入，時間應控制在 30分鐘 內(nèi)；216。 醇沉時間應在 10~12小時 ，醇沉溫度應控制在 12~15oC范圍內(nèi)216。 分離醇沉液 應在 40分鐘 ~1小時內(nèi)完成 ，乙醇醇沉液 體積應不低于乙醇加入量 ？216。 工序間的 ******損失率應小于 20%216。 醇沉液濃縮時間應控制在 1小時 內(nèi)完成，相對密度控制在 ～ （ 50℃） 驗證管理 ****提取物工藝驗證內(nèi)容（二）p第二次醇沉過程及調(diào) pH值216。 醇沉前 95%乙醇應計量 并按理論計算加入 (85%)，時間應控制在 30分鐘 內(nèi)；216。 醇沉時間應在 10~12小時 ，醇沉溫度應控制在 12~15oC范圍內(nèi)216。 分離醇沉液 應在 40分鐘 ~1小時內(nèi)完成 ，乙醇醇沉液 體積應不低于乙醇加入量216。 工序間的 ***損失率應小于 10%p醇沉液調(diào) pH值及第三次醇沉216。 40%NaOH溶液調(diào) pH值至 ~,時間控制在 40分鐘 以內(nèi)216。 醇沉時間應在 10~12小時 ，醇沉溫度應控制在 12~15oC范圍內(nèi)216。 工序間的 ***損失率 應小于 5%p醇沉液分離及濃縮 216。 醇沉液分離應控制在 30~40分鐘 ，醇沉液體積應在 不低于乙醇加入量216。 醇沉液濃縮應在 60oC以下進行，濃縮時間應在 50~70分鐘 內(nèi)完成216。 濃縮液相對密度應控制在 ~ 驗證管理***提取物工藝驗證內(nèi)容（三）p干燥、收粉階段216。 濃縮液轉(zhuǎn)入干燥設備應在 15~25分鐘 內(nèi)完成；216。 濃縮液轉(zhuǎn)入干燥設備后應在 20分鐘 內(nèi)升溫到 60oC以上；216。 干燥設備內(nèi)濃縮干燥溫度應控制在 60oC~70oC范圍內(nèi)；216。 干燥設備內(nèi)干燥 時間應控制在 6~8小時。216。 轉(zhuǎn)入冷凍干燥設備中干燥，應在 10分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)移完畢；216。 干燥溫度應控制在 50~60oC范圍內(nèi)；干燥時間應 20~24小時 內(nèi)完成216。 收粉及粉碎應在 50~80分鐘內(nèi)完成；216。 ***出粉率應在 4%~6%范圍， ****含量應在 ~%范圍；216。 工序間的 ******損失率應小于 20%216。 提取物其它質(zhì)量指標符合 *****提取物內(nèi)控質(zhì)量標準的要求。GMP研發(fā)注冊生產(chǎn)監(jiān)管執(zhí)行 GMP存在的很多問題根源是什么？重視工藝研發(fā)重視工藝驗證再長的路，一步一步，總能走完。謝謝大家謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAIT