【正文】 素 B、異煙肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑 可選用，劑量需中等度減少者 青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南、 SMZ+TMP* 避免應(yīng)用，確有指征應(yīng)用時在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應(yīng)用 慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等 氨基糖苷類、萬古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶 不宜用者 四環(huán)素類 **、呋喃妥因、萘啶酸 *在血藥濃度監(jiān)測條件下應(yīng)用 **除多西環(huán)素外 肝功能減退時如何合理使用抗菌藥物 ? 對主要由肝臟清除或代謝，肝功能減退時，藥物清除減少，并可導(dǎo)致毒性反應(yīng)發(fā)生的藥物，肝病時應(yīng)避免應(yīng)用：四環(huán)素類、氯霉素、紅霉素酯化物、利福平、異煙肼、兩性霉素Ｂ、磺胺藥、酮康唑、咪康唑、氨芐西林酯化物等。 ? 對主要由肝臟清除，肝功能減退時清除明顯減少，但無明顯毒性反應(yīng)的藥物如紅霉素、林可霉素、克林霉素等可減量慎用。 ? 對經(jīng)肝腎兩種途徑清除的藥物，在肝功能嚴(yán)重減退時，可減量使用，如美洛西林、哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟等。 ? 對主要由腎排泄的藥物，如青霉素、頭孢唑啉、頭孢他啶、萬古霉素、多粘菌素以及氨基糖苷類抗菌藥物劑量可不作調(diào)整。 抗菌藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)原理及其臨床應(yīng)用 細(xì) 菌 人 體 RESISTANCE PHARMACODYNAMICS INFECTION IMMUNITY ADR PHARMACOKINETICS 抗生素 抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點(diǎn)不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物 人體 致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(xué) (PK)與藥效動力學(xué)（ PD）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。 過去對 PK與 PD多是分割看待，近年來國外關(guān)于 PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物 PK／ PD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。 一、抗菌藥物的藥代動力學(xué) (PK) ： 吸收半衰期 (T1/2α)、生物利用度 (F)、 達(dá)峰時間 (Tmax)、 血藥峰濃度 (Cmax)等。 ： 表觀分布容積 (Vd)、血漿蛋白結(jié)合率。 ： 肝微粒體細(xì)胞色素 P450酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn) 化的主要酶系。 ： 大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出 主要參數(shù)為：血漿消除半衰期 (T1/2 β) 消除速率常數(shù) (Ke) 藥物清除率 (CL)。 二體外抗菌活性 (藥效學(xué)參數(shù)之一 ) 抗菌活性 ? 主要參數(shù)： 最低抑菌濃度 （ MICs。 Minimal Inhibitory concentrations) 最低殺菌濃度 （ MBCs。 Minimal Bactericidal Concentrations) MIC50、 MIC90 MBC50、 MBC90 ? 優(yōu)點(diǎn)： 評定抗菌藥物對感染病原體抗菌活性 抗菌藥物后效應(yīng)（ Postantibiotic effect, PAE） ? 抗生素后效應(yīng)（ postantibiotic effects， PAE）系指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。 ? 對于 G＋ 球菌，所有抗生素都有 PAE； ? 對于 G菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有延長的 PAE ? 短 PAE或無 PAE見于 β 內(nèi)酰胺類對 G菌。 T cfu PAE 對照組 實 驗組 Fig PAE表示清除抗菌藥物后，實驗組與對照組恢復(fù)對數(shù)生長期時相當(dāng)于細(xì)菌數(shù)目增加 1 lg的時間 抗生素的 PK/PD分類 Shah等將抗菌藥分成兩個基本的殺菌活性模式， 或稱作為兩個群 : – 濃度依賴的殺菌劑 抗生素后效應(yīng)長 ， 濃度與殺菌活性正相關(guān) ， 主要參數(shù)為 24hr AUC/MIC 或 Cmax/MIC,如氨基甙類、 喹諾酮類等 – 時間依賴的殺菌劑 殺菌率在低倍 MIC時即已飽和 (通常 4～ 5 MIC)，在此濃度以上殺菌速度及強(qiáng)度不再增加 ， 主要參數(shù)為 TimeMIC， 如 β 內(nèi)酰胺類 ， 克林霉素等 。 藥動學(xué) /藥效學(xué)相關(guān)性模式圖 抗菌藥物分類 主要藥效參數(shù) 藥物 時間依賴性 （短 PAE） Time above the MIC 50% interval 青霉素、頭孢菌素類、氨曲 南、大環(huán)內(nèi)酯（除阿奇霉素） 、林可霉素 時間依賴性 （長 PAE） 24hr AUC/MIC 阿奇霉素、四環(huán)素類、萬古霉素、利奈唑胺、碳青霉烯類、 quinupristin、daltopristin 濃度依賴性 （長 PAE） Cmax /MIC (8~10) 24hr AUC/MIC 氨基甙類、氟喹諾酮類、 抗菌藥的 PK/PD分類 ?內(nèi)酰胺類 PK/PD特性與給藥方案 ?時間依賴性抗生素 ， PK/PD參數(shù)為 TMIC 。 ?到達(dá)臨界濃度后 ， 抗菌作用不再隨濃度增高而增強(qiáng) 。 ?多無 PAE， 濃度降至 MIC細(xì)菌恢復(fù)生長 。 ?對臨床常見細(xì)菌感染 TMIC期望值應(yīng)為青霉素類45％ ， 頭孢菌素類 50％ ， 碳青霉烯類 40％ ?臨床上宜采用持續(xù)靜脈滴或 1日多次給藥方案 ，以達(dá)到最佳療效 。 TMIC tMIC tMIC tMIC 時間 濃 度 半衰期比較長的 ?內(nèi)酰胺類抗生素，增加給藥次數(shù)并不增加療效，如頭孢曲松半衰期為 h． 1224 h給藥 1次就能持續(xù)維持血漿藥物濃度而不降低療效。 碳青霉烯類抗生素中的亞胺培南、美洛培南等對繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌活性，因此臨床應(yīng)用該類藥物時可適當(dāng)延長藥物給藥間隔時間采取每日 2次的給藥方案。 并不是所有 ?內(nèi)酰胺類抗生素都需要 通過增加給藥次數(shù)來提高臨床療效 大環(huán)內(nèi)酯類 PK/PD特性與給藥方案 ● 基本屬于時間依賴性 ,差異較大 ,難以用一類參數(shù)描述 。 ● 紅霉素對鏈球菌具有抑菌作用 ， 證明與 ?內(nèi)酰胺類相似符合 TMIC， TMIC期望值為 40～ 50％ ,臨床經(jīng)驗用藥應(yīng)每日多次給藥 。 ● 克拉霉素 、 阿齊霉素比紅霉素有更強(qiáng)的抑菌作用 ， 它們能積蓄于巨噬細(xì)胞 ， 而阿齊霉素具有從細(xì)胞緩慢外排特點(diǎn) ，藥物在白細(xì)胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用 ， 其作用持久 。 參數(shù) 為 AUC024/MIC， 期望值應(yīng)大于 30， 臨床只需每日 1次給藥即能取得理想療效 。 氨基糖苷類 PK/PD特性與給藥方案 ● 濃度依賴性抗生素，濃度越高殺菌作用越強(qiáng) ● 持續(xù)長久的藥效及 PAE及 PALE 。 ● PK/PD評價參數(shù)為 Cmax/MIC，對常見細(xì)菌的期望值應(yīng)在 8 ～ 10以上 。 ● 臨床用藥建議在日劑量不變的情況下， 單次給藥 ，以獲得較 1日多次給藥更大的 Cmax 。 ● PAE也具有濃度依賴性，給予高濃度時，殺菌效果增強(qiáng)，殺菌時間縮短， PAE延長，細(xì)菌暴露于高濃度后在低于 MIC濃度下生長較慢 。 ● 耳、腎細(xì)胞對氨基糖苷類的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜脈滴注時，盡管 Cmax相對較低，但維持時間長，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)所攝取，易造成蓄積中毒。 氟喹諾酮類 PK/PD特性與給藥方案 ● 濃度依賴性抗生素， PAE較長。 ● PK/PD評價參數(shù)為 AUC024/MIC 與 Cmax/MIC 。 AUC024/MIC 期望值必須高于 100～ 125 ， Cmax/MIC一般要求大于 8 。 ● 毒性作用呈濃度依賴性。 日劑量單次 應(yīng)用于這類藥物的爭議較大。 ● 臨床給藥間隔時間可參考 t1/2 、 PAE、 Cmax/MIC 、AUC024/MIC ，多數(shù)為日劑量 1～ 2次給藥。 合理、科學(xué)使用抗生素 ? 時間依賴性抗生素 關(guān)鍵： 優(yōu)化細(xì)菌暴露于藥物的時間 臨床使用： 采用持續(xù)靜脈滴注或 1日多次給藥方案，保證一定的血藥濃度維持較長時間 ? 濃度依賴性抗生素 關(guān)鍵： 增加 AUC024/MIC 和 Cmax/MIC 臨床使用： 保證每日給予量，而給藥次數(shù)在藥量足夠時參考半衰期可能減少 。 祝 大 家 工 身 合 新 作 體 家 春 順 健 歡 愉 利 康 樂 快 ！ ！ ！ ！