【正文】 制劑發(fā)生橫紋肌溶解；使甲潑尼龍發(fā)生腎上腺功能抑制；使苯妥英、奎尼丁發(fā)生中毒；使華法林發(fā)生出血；使磺脲類降糖藥發(fā)生低血糖等。 Company Logo 依曲康唑 與非洛地平合用，因依曲康唑酶抑作用，使非洛地平的血藥濃度增高， t1/2延長(zhǎng)，引致血壓過度降低和心動(dòng)過速。 使洛伐他汀的 AUC增加 20倍以上，其活性代謝物 ——洛伐他汀酸的 AUC增加約 13倍，引發(fā)骨骼肌溶解等不良反應(yīng)。 Company Logo 例 2. 環(huán)孢素 類似作用還發(fā)生在環(huán)孢素（為促變藥 )，它可洛伐他汀血濃增高 , 而導(dǎo)致肝毒性和肌溶解危險(xiǎn)性增加。 Company Logo 例 3． 特非那定 第二代非鎮(zhèn)靜性抗組織胺藥物， 1985年批準(zhǔn)問世，但在 1986年 ~1996年間，WHO藥物不良反應(yīng)協(xié)作中心共收到 976例抗組織胺藥的不良反應(yīng)報(bào)告，幾乎全為第二代抗組織胺藥物所致。 Company Logo 特非那定，因發(fā)生嚴(yán)重心律失常而致死 , 其他有阿司咪唑（息斯敏）、氯雷他定（克敏能）、西替利嗪等。 發(fā)生機(jī)制就是代謝性相互作用。特非那定為前體藥物，主要由 CYP3A4 代謝為特非那定酸，此活性代謝物保留抗組織胺作用，而心臟毒性比原形藥物顯著為低。 Company Logo 當(dāng)并用 CYP3A4抑制藥物（大環(huán)內(nèi)酶類抗生素，唑類抗真菌藥物， H2受體阻斷劑，皮質(zhì)激素以及口服避孕藥等）時(shí)，可使特非那定代謝受阻，血藥濃度明顯升高而影響心肌細(xì)胞的鉀通道電流和靜息電位的穩(wěn)定性， QTc 延長(zhǎng)，最終發(fā)生 TdP（尖端扭轉(zhuǎn)型）室性心動(dòng)過速而致死。 Company Logo 例 4． 美貝拉地爾 （ mibefradil） 于 1997年 8月經(jīng) FDA批準(zhǔn)問世。它是一個(gè) T通道阻滯劑，因其療效較好、不良反應(yīng)較少而迅速在 多 個(gè)國(guó)家上市。但卻因嚴(yán)重藥物相互作用，于1998年 6月被 FDA決定撤出市場(chǎng)，壽命僅 11個(gè)月。究其原因，此藥為一個(gè)強(qiáng)效藥酶抑制劑，主要抑制CYP3A4和 2D6，致使許多心血管藥物代謝受抑而產(chǎn)生毒性作用。 Company Logo 如與美托洛爾并用 ， 可使其血藥濃度增加 4~5倍 ， 導(dǎo)致嚴(yán)重心動(dòng)過緩；與 β受體阻滯劑并用引起嚴(yán)重心源性休克 。 此外 ， 還使環(huán)孢素血藥濃度增加2~3倍；奎尼丁的 AUC增加 50%；使特非那定 、阿司咪唑 、 西沙比利血藥濃度明顯增加 ， QTc延長(zhǎng)而致嚴(yán)重心律失常；使他汀類調(diào)血脂藥物血濃度增高而顯著增加骨骼肌溶解的危險(xiǎn)性 。 Company Logo 例 5． 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 此類抗生素為 14 ~ 16 元環(huán)的內(nèi)酯化合物，結(jié)構(gòu)中心連有 2~3 個(gè)氨基糖，在肝臟經(jīng) CYP3A4代謝，脫去氨基糖分子中叔胺基的 N甲基，此代謝物再與 P450分子中血紅蛋白的亞鐵形成亞硝基鏈烴（ Nitrosoalkane）復(fù)合物而使藥酶失去活性。一般 14元環(huán)的紅霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素等與CYP3A4形成復(fù)合物的作用最強(qiáng)，發(fā)生的不良反應(yīng)也最嚴(yán)重。 Company Logo 羅紅霉素與 16元環(huán)的交沙霉素 、 米歐卡霉素 、螺旋霉素等次之；最弱者為 15元環(huán)的阿奇霉素和14 元環(huán)的地紅霉素等 。 克拉霉素還可抑制CYP2D6介導(dǎo)的抗精神病匹莫齊特 （ Pimozide）的代謝 ， 使其 Cmax升高 ， t1/2延長(zhǎng) ， QTc延長(zhǎng) 47%而致心臟毒性 。 Company Logo 例 6． 葡萄柚汁 （ Grapefruit juice， GFJ） 1994 年發(fā)現(xiàn)其可增加非洛地平的生物利用度。迄今已知 GFJ 可增加鈣通道阻滯劑、環(huán)孢素、咪達(dá)唑侖、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等 20多種藥物的生物利用度或血藥濃度，從而易致不良反應(yīng)。 Company Logo 使生物利用度增加＜ 5%： 尼索地平、尼莫地平、特非拉丁、辛伐他丁 使生物利用度增加 15~20%： 非洛地平、尼卡地平、尼群地平、普羅帕酮、 17β雌二醇 使生物利用度增加 30~40%： 環(huán)孢素、地爾硫卓、炔雌醇、咪達(dá)唑侖、三唑侖、維拉帕米 使生物利用度增加 60%：硝苯地平 使生物利用度增加 70%：奎尼丁 使生物利用度增加 80%以上： 氨氯地平、茶堿、潑尼松、醋硝香豆素（新抗凝） 葡萄柚汁對(duì)各藥影響不同 Company Logo GFJ引致相互作用的機(jī)理：其主要成分黃酮類柚苷和呋喃香豆素的 6’,7’二羥基佛手苷亭 ， 選擇性抑制腸壁組織中 CYP3A4而減少上述藥物的首過效應(yīng) ， 使它們的 AUC或 Cmax增加 。 Company Logo 例 7． H2受體阻斷劑 Martinez等研究了 H2受體阻斷劑抑制 P450酶的作用，分別觀察西咪替丁、雷尼替丁及乙溴替?。?Ebrotidine）對(duì)咖啡因（ CYP1A2底物）、右美沙芬（ CYP2A6）及右菲烷（ CYP3A4/5）的抑制活性。結(jié)果，抑制 CYP1A2效價(jià)依次為：西咪替?。荆纠啄崽娑?=乙溴替丁；抑制 CYP2A6 效價(jià)的依次為：西咪替丁＞＞＞雷尼替丁 =乙溴替??；抑制CYP3A4/5的效價(jià)依次為： 乙溴替丁＞西咪替?。荆荆纠啄崽娑?。 Company Logo ? 結(jié)論 : 凡是被 CYP3A4/5代謝的藥物 ， 均可受到乙溴替丁和西咪替丁的影響 ， 而很少受雷尼替丁的影響 。 Company Logo 例 8． 利福霉素類 利福平、利福布?。?Rifabutin）和利福噴?。?Rifapentine）等是一類強(qiáng)效、廣泛、特異的 P450 酶誘導(dǎo)劑 , 可使下列藥物血藥濃度降低、作用減弱：口服避孕藥、皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、丙吡胺、異煙肼、依曲康唑、酮康唑、美沙酮、美托洛爾、苯妥英、普萘洛爾、奎尼丁、磺脲類降糖藥、他克莫司、茶堿、維拉帕米、華法林等。故，須適當(dāng)增加劑量，如與地高辛合用，維持劑量須增加 30%~100%。 Company Logo Thank you