【正文】 細(xì)菌耐藥與合理用藥 兒科 主要內(nèi)容 ? 細(xì)菌耐藥 ? 各類(lèi)抗菌藥物的作用特點(diǎn) ? 特殊用藥 ?抗菌藥物的 PK/PD原理及其臨床應(yīng)用 1941 1945 1949 1953 1957 1961 1965 1969 1973 1977 1981 1985 1989 19931st Penicillin Patient Treated 第一例青霉素 耐藥報(bào)導(dǎo) 肺炎鏈球菌耐藥時(shí)間線 Year Cipro FDA Approved (Bayer) First Levo US Resistant isolate Report ? 4 yrs ? 紅霉素 發(fā)現(xiàn) 第一例紅霉素 耐藥報(bào)導(dǎo) ? 15 yrs ? ? 24 yrs ? Antibiotic Resistance – A Global Problem MRSA MBL VISA VRSA PRP ESBL VRE 1961 1967 1983 1986 1988 1996 2022 All ?lactams Penicillin 3rd gen cephalosporin Carbapenem Vanycin Vanycin and teicoplanin Vanycin and teicoplanin Emergence → Spread 革蘭陰性桿菌 革蘭陰性桿菌 ? 腸桿菌科 ? 非發(fā)酵菌群 ? 弧菌科 ? 其他 埃希菌屬： 大腸埃希氏 菌 克雷伯菌屬： 肺炎克雷伯 、產(chǎn)酸克雷伯 志賀菌屬：痢疾、福氏、宋氏 沙門(mén)菌屬：傷寒、副傷寒、鼠傷寒 枸櫞酸菌屬：弗勞地枸櫞酸桿菌 腸桿菌屬： 陰溝、產(chǎn)氣 、聚團(tuán)、杰高 … 沙雷菌屬： 粘質(zhì) 、液化、芳香 …… 假單胞菌屬： 銅綠假單胞菌 、熒光假單胞菌 … 伯克菌屬： 洋蔥 、鼻疽、假鼻疽、皮氏 不動(dòng)桿菌屬： 鮑曼、醋酸鈣 、溶血、洛菲 … 產(chǎn)堿桿菌屬：糞產(chǎn)堿 … 窄食單胞菌屬： 嗜麥芽 黃色桿菌屬：腦膜炎敗血、短黃、芳香 … …… 臨床關(guān)注的主要 ?內(nèi)酰胺酶 ?超廣譜 ?內(nèi)酰胺酶 (ESBLs) ?高產(chǎn)頭孢菌素酶 (AmpC酶 ) ?碳青霉烯類(lèi)酶 (金屬酶及 2f組 ?內(nèi)酰胺酶 ) 0非E S B L ESBL病死率超廣譜 ?內(nèi)酰胺酶 (ESBLs) 的耐藥特點(diǎn) ? 水解青霉素，一代、二代和三代頭孢菌及單酰胺類(lèi)（氨曲南）藥物，產(chǎn)生 ESBL的細(xì)菌對(duì)上述抗菌藥物耐藥。 ? 對(duì)氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、磺胺類(lèi)等多種抗菌藥物往往也同時(shí)具有耐藥性 ? 四代頭孢 ? ? 由質(zhì)粒介導(dǎo)的 2be類(lèi) ?內(nèi)酰胺酶 質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥 以下情況提示產(chǎn) ESBLs菌感染 ? 腸桿菌科細(xì)菌，尤其大腸、克雷伯菌 ? 對(duì)一個(gè)或多個(gè)三代頭孢敏感性下降 ? 常伴有氨基糖苷、喹諾酮多重耐藥 ? 三代頭孢用藥史 ? 對(duì)頭孢呋新耐藥 ? 對(duì)碳青霉烯敏感 ? 頭霉素、部分酶抑制劑有效 ? 三、四代頭孢臨床治療效果不好 ESBL敏感報(bào)告 臨床分離到大腸埃希菌或克雷伯菌屬細(xì)菌，均應(yīng)檢測(cè)是否產(chǎn) ESBL，如確認(rèn)為產(chǎn) ESBL菌株，不管體外藥敏試驗(yàn)的結(jié)果如何，對(duì)所有頭孢菌素和氨曲南均應(yīng)報(bào)告耐藥。對(duì)頭霉素和碳青霉烯類(lèi)按實(shí)際報(bào)告。 Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing－ CLSI ESBL菌株的治療原則 當(dāng)懷疑產(chǎn) ESBL時(shí)，不管體外敏感與 否，應(yīng)避免使用 頭孢菌素。 第四代頭孢菌素仍未能解決 ESBL的 問(wèn)題，原則上，用它們治療產(chǎn) ESBL 菌株是不安全的。 可以用頭霉菌素、碳青霉烯類(lèi)、 ?內(nèi) 酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑。 ESBL菌株的治療原則 針對(duì) ESBL特性和耐藥特點(diǎn)，推薦使用 （ 1）碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物，如亞胺培南 /西司他丁 （ 2）頭霉烯類(lèi)抗菌藥物，如頭孢西丁、頭孢美唑 （ 3） ?內(nèi)酰胺酶 /酶抑制劑，如頭孢哌酮 /舒巴坦 產(chǎn) AmpC酶菌株的耐藥特點(diǎn) ? 細(xì)菌一旦產(chǎn)生此類(lèi)酶，臨床上對(duì)所有青霉素類(lèi)、頭孢類(lèi)（ 13代）、單酰胺類(lèi)以及酶抑制劑復(fù)合抗生素耐藥，而對(duì)碳青霉烯類(lèi)和四代頭孢較為敏感。 AmpC 治療原則 ? 避免用： ? 青霉素、 13代頭孢菌素和氨曲南、頭霉素類(lèi)、 β 內(nèi)酰胺 /酶抑制劑 ? 可以用： ? 碳青酶烯類(lèi)抗生素（ MEM， IMP） ? 第 4代頭孢菌素 碳青酶烯水解酶 ? 能夠水解碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物 β 內(nèi)酰胺酶有 3類(lèi)： ? A類(lèi)獲得性碳青霉烯水解酶（ 2f群） ? OXA 2327 ? 金屬酶 碳青霉烯類(lèi)酶治療原則 ? 避免用： ? 青霉素、頭孢菌素和所有的 β 內(nèi)酰胺類(lèi) ? 碳青酶烯類(lèi)抗生素、 β 內(nèi)酰胺 /酶抑制劑 ? 可以用： ? AK氨基糖苷類(lèi)抗生素 ? AKFQ（ CIP） 其他耐藥機(jī)制 ? OMP通透性 ? 外排泵 ? 整合子、基因盒、轉(zhuǎn)座子 銅綠假單胞菌的耐藥性 ? 耐藥機(jī)制 – 外膜通透性降低 – 產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶 – 主動(dòng)外排系統(tǒng)將抗菌藥物泵出胞外 ? 本菌對(duì)氨芐西林、安美汀、四環(huán)素、優(yōu)力新、一、二代頭孢菌素、頭霉素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、磺胺等天然耐藥 ? 各種抗菌藥物治療銅綠假單胞菌所致感染過(guò)程中都可能發(fā)生耐藥。 每種感染預(yù)備 2－ 3個(gè)方案 例如： imipenem + amikacin pip/tazo + amikacin or cipro Etc… 為什么聯(lián)合應(yīng)用抗生素 擴(kuò)大抗菌譜 限制耐藥產(chǎn)生 如何聯(lián)合 (革蘭陰性菌 )? blactam ＋ Amikacin 或 Ciprofloxacin 針對(duì)銅綠假單胞菌嚴(yán)重感染（多重耐藥） 鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥特點(diǎn)及用藥對(duì)策 鮑曼不動(dòng)桿菌近年來(lái)已成為臨床主要病原菌 (排序第 5位 ) 包括頭孢他啶在內(nèi)的第三代頭孢菌素敏感率很低，不適應(yīng)用于治療此類(lèi)菌的感染 ,除非有滿意的藥敏結(jié)果 耐藥率低于 50%的抗菌藥物有阿米卡星、環(huán)丙沙星和頭孢哌酮 /舒巴坦鈉等 ,可作為臨床選用藥物 亞胺培南仍高度敏感 (%),可作為嚴(yán)重感染的主要治療藥物 碳青霉烯類(lèi)耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌 還剩下什么藥？ 1. 粘菌素或多粘菌素 B 2. 舒巴坦 3. 替加環(huán)素、米諾環(huán)素、多西環(huán)素 嗜麥芽窄食單孢菌 磺胺 /四環(huán)素 + 頭孢哌酮 /舒巴坦、 頭孢他啶、哌拉西林 /他唑巴坦、 替卡西林 /克拉維酸、喹諾酮類(lèi) 革蘭陽(yáng)性球菌 微球菌科 常見(jiàn)：葡萄球菌屬 鏈球菌科 鏈球菌屬 常見(jiàn)： 腸球菌屬 糞腸 /鏈球菌，屎腸 /鏈球菌（ VRE） 金葡菌 表葡菌 （ VRE） 溶血葡萄球菌 （ VRE） 檸檬色葡萄球菌 …… A群鏈球菌 化膿鏈球菌 B群鏈球菌 無(wú)乳鏈球菌 肺炎鏈球菌（ PRSR） 草綠色鏈球菌、 D群鏈球菌 …… ?甲氧西林 (或苯唑西林 )耐藥葡萄球菌菌株（MRSA和 MRSCN）感染的發(fā)生率增多 ?這與臨床上各種留置導(dǎo)管和人工裝置使用的增多有關(guān) ?還出現(xiàn)了耐糖肽類(lèi)抗生素 (萬(wàn)古霉素和壁霉素 ) 的腸球菌 ?尤其是耐萬(wàn)古霉素的屎腸球菌等 ?耐青霉素肺炎鏈球菌在許多國(guó)家和地區(qū)內(nèi)傳播 *耐甲氧西林葡萄球菌（ MRSA、 MRSE）的含義 ： ?內(nèi)酰胺類(lèi) (青霉素類(lèi)，頭孢菌素類(lèi)，碳青霉烯類(lèi) )抗生素耐藥 、氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)也耐藥 MRS的治療（ MRSA和 MRSCN ） ? 治療困難 ? 舊藥 – 萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素 177。 利福平 或慶大霉素 – 喹諾酮類(lèi)耐藥性增加不推薦常規(guī)使用 – 替考拉寧 新藥 – 利奈唑胺 – 達(dá)托霉素 – 替加環(huán)素 抗生素治療無(wú)效情況的分析 1. 出現(xiàn)耐藥菌株 2. 抗生素的劑