【正文】 的患者相比，65歲或以上患者的貧血、感染、指甲改變、厭食和體重減輕的發(fā)生率增高10%以上。安全處置建議：細(xì)胞毒類藥物應(yīng)按以下指導(dǎo)操作：藥物配制只能由受過培訓(xùn)的人員在指定地點(diǎn)操作。多西他賽為一抗癌藥物，當(dāng)與其它有毒化合物同時使用時，在處理及配制藥液時要格外小心。工作臺表面應(yīng)覆以可丟棄的塑料覆膜紙。穿戴防護(hù)手套及衣服。如果多西他賽注射液，預(yù)注射液或注射溶液接觸了皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果多西他賽注射液，預(yù)注射液或注射溶液接觸了眼睛或粘膜，立即用水徹底清洗。細(xì)胞毒藥物不能由懷孕人員處置。處置廢棄藥品時要格外小心?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】尚無多西他賽用于妊娠婦女的資料。多西他賽在兔及鼠中顯示有胚胎及胎兒毒性，及在鼠中降低其生育的能力。與其他細(xì)胞毒藥物一樣，當(dāng)妊娠婦女使用多西他賽時可能對胎兒有損傷。因此，多西他賽不能用于妊娠婦女。應(yīng)告誡育齡期婦女在接受多西他賽治療時應(yīng)避免懷孕，一旦懷孕應(yīng)立即通知治療醫(yī)生。多西他賽為親酯性物質(zhì)，但尚未知是否能從人體乳汁中排出。而且，由于其潛在的對哺乳嬰兒的不良反應(yīng)，在多西他賽治療期間應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)?！緝和盟帯慷辔魉悜?yīng)用于兒童和青少年的經(jīng)驗(yàn)有限?！纠夏暧盟帯坷夏耆耍焊鶕?jù)人群的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)果，對老年人用藥沒有特殊指導(dǎo)。尚無年齡70歲患者使用多西他賽聯(lián)合阿霉素及環(huán)磷酰胺治療的資料?！舅幬锵嗷プ饔谩可袩o正式臨床資料評估多西他賽與其他藥物的相互作用。體外研究表明多西他賽的代謝可能因合并用藥而改變，這些能誘導(dǎo)、抑制或被細(xì)胞色素P4503A代謝(從而可能競爭性抑制該酶)如環(huán)孢素，特非那定，酮康唑，紅霉素及醋竹桃霉素。當(dāng)患者合并使用以上藥物時，因?yàn)闈撛诘娘@著藥物間作用，應(yīng)加以注意。多西他賽的蛋白結(jié)合率高(95%)。盡管尚未正式研究過多西他賽與其他藥物的體內(nèi)相互作用，體外試驗(yàn)顯示易與蛋白結(jié)合的藥物如紅霉素，苯海拉明，普萘洛爾，普羅帕酮，苯妥英，水楊酸鹽，磺胺甲惡唑及丙戊酸鈉不影響多西他賽與蛋白的結(jié)合。此外，地塞米松不影響多西他賽的蛋白結(jié)合率。多西他賽不影響洋地黃毒苷的蛋白結(jié)合率。多西他賽、阿霉素及環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥時，對它們的藥代動力學(xué)特性沒有影響。一項(xiàng)單藥無對照研究的有限的資料提示在多西他賽與卡鉑存在相互作用。當(dāng)聯(lián)合多西他賽時，卡鉑的清除率比以前報(bào)導(dǎo)的單獨(dú)應(yīng)用卡鉑的數(shù)據(jù)增高約50%。在與強(qiáng)的松聯(lián)合用藥治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中，進(jìn)行了一項(xiàng)多西他賽的藥代動力學(xué)研究。多西他賽被CYP3A4代謝，而強(qiáng)的松為已知的CYP3A4誘導(dǎo)劑。未觀察到強(qiáng)的松對多西他賽藥代動力學(xué)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響。體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果顯示：在同時給予患者酮康唑與多西他賽時，要小心謹(jǐn)慎，因?yàn)槎咧g存在相互作用的可能性。多西他賽與蛋白酶抑制劑(例如：利托那韋)同時應(yīng)用時，要加以小心，因?yàn)榈鞍酌敢种苿┮彩羌?xì)胞色素P4503A的抑制劑和底物?！舅幬镞^量】過量使用的已知癥狀及處置方法：有兩例藥物過量報(bào)導(dǎo)，1例患者接受了150mg/m2。另一例接受了200mg/m21小時靜脈輸注。兩例患者均經(jīng)歷了嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少，輕度的衰弱，皮膚反應(yīng)，和輕度的感覺異常，均得到恢復(fù)，未出現(xiàn)意外。多西他賽過量時，尚無解毒藥可用，應(yīng)將患者移至特殊監(jiān)護(hù)病房內(nèi)并嚴(yán)密監(jiān)測生命體征。過量情況下，可能出現(xiàn)不良事件。可預(yù)料到的過量主要并發(fā)癥包括骨髓抑制，外周神經(jīng)毒性及粘膜炎。發(fā)現(xiàn)患者用藥過量后應(yīng)盡快進(jìn)行GCSF治療。如有需要，應(yīng)采取其他對癥治療?！舅幚矶纠怼克幚碜饔枚辔魉悶榭鼓[瘤藥，通過促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其解聚從而使游離小管的數(shù)量顯著減少。多西他賽與微管的結(jié)合不改變原絲的數(shù)目。體外實(shí)驗(yàn)表明，多西他賽可以破壞微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)對處于有絲分裂間期的細(xì)胞的功能具有重要作用。體外實(shí)驗(yàn)表明，多西他賽對多種小鼠及人體腫瘤細(xì)胞株有細(xì)胞毒作用。另外，在克隆形成實(shí)驗(yàn)中，對新切除的人體腫瘤細(xì)胞也有細(xì)胞毒作用。多西他賽在細(xì)胞內(nèi)濃度高且潴留時間長。此外，對過度表達(dá)P糖蛋白（由多藥耐藥基因編碼）的許多腫瘤細(xì)胞株具有活性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，多西他賽抗瘤譜廣，對晚期小鼠和人移植性腫瘤均具有抗腫瘤活性，且與用藥方案無關(guān)。毒理研究致癌作用多西他賽的致癌性未進(jìn)行研究。致突變作用多西他賽在CHOK1細(xì)胞的體外微核及染色體畸變實(shí)驗(yàn)中，及小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出有致突變現(xiàn)象。然而，在Ames實(shí)驗(yàn)中或在CHO/HGPRT基因突變實(shí)驗(yàn)中沒有致突變性。本結(jié)果與多西他賽的藥理學(xué)活性是一致的。生殖毒性：（按體表面積折算，約為臨床推薦劑量的1/50），未見對生育力的損傷，但可引起睪丸重量減輕。該結(jié)果與大鼠和犬10個周期（每21天給藥1次，連續(xù)6個月）的重復(fù)給藥試驗(yàn)結(jié)果有相關(guān)性；大鼠和犬靜脈注射劑量分別為5mg/（按體表面積計(jì)算，分別約相當(dāng)于臨床推薦劑量的1/3和1/15），可見睪丸萎縮和變性，大鼠在低劑量時增加給藥次數(shù)也表現(xiàn)出相似的作用。懷孕時使用多西他賽可導(dǎo)致胎兒損傷。大鼠和家兔在器官形成期分別給予多西他賽≥（按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床日推薦劑量的1/50和1/300），可見胚胎毒性和胎仔毒性（表現(xiàn)為子宮內(nèi)死亡、吸收胎增加、胎仔體重減輕和骨化延遲）。以上劑量亦可引起母體毒性。對生殖能力的損傷嚙齒動物毒性實(shí)驗(yàn)中的不良反應(yīng)顯示多西他賽可能減弱雄性的生育能力?！舅幋鷦恿W(xué)】在I期研究中，對癌癥患者進(jìn)行了劑量為20115 mg/m2的多西他賽藥代動力學(xué)研究。多西他賽的藥代動方學(xué)特點(diǎn)與劑量無關(guān)，符合三室藥代動力學(xué)模型，α，β，γ半衰期分別為4分鐘、。后一時相部分原因是由于藥物從周邊室相對緩慢地消除。在1小時內(nèi)靜脈輸注給予多西他賽100mg/m2，μg/ml，總體清除率和穩(wěn)態(tài)分布容積分別為21L/h/m2與113L。機(jī)體總清除率的個體差異約為50%。多西他賽的血漿蛋白結(jié)合率超過95%。多西他賽及其代謝產(chǎn)物主要從糞便排泄。經(jīng)糞便和尿排出的量分別約占所給劑量的75%和6%，僅有少部分以原型排出。體外研究表明，細(xì)胞色素P4503A同功酶與多西他賽的代謝有關(guān)，多西他賽的蛋白結(jié)合率超過95%，地塞米松并不影響多西他塞與蛋白的結(jié)合。在3名癌癥患者中進(jìn)行了14C多西他賽研究，多西他賽以細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的3丁基酯氧化代謝產(chǎn)物從尿及糞便排泄。7日內(nèi)，尿和糞便排出分別約占所給放射物的6%和75%，在前48小時約80%放射物在糞便中被發(fā)現(xiàn)，包括1種主要非活性代謝物及3種微量非活性代謝物以及極少量的原型藥物。多西他賽群體的藥代動力學(xué)分析在577名患者中進(jìn)行。通過模型評估的藥代動力學(xué)參數(shù)與I期臨床研究結(jié)果非常接近。多西他賽的藥代動力學(xué)與患者的年齡或性別無關(guān)。在少量患者（n=23）的臨床生化數(shù)據(jù)結(jié)果表明，輕至中度肝功能損傷（ALT，AST≥≥）時，總清除率平均降低27%。（見【用法用量】）。多西他賽清除率在輕至中度體液潴留的患者中無變化，尚無在重度體液潴留患者中用藥的數(shù)據(jù)。在聯(lián)合用藥中，多西他賽不影響阿霉素的清除率及阿霉素醇（阿霉素的代謝產(chǎn)物）的血漿濃度。在30名乳腺癌患者中研究發(fā)現(xiàn)，同時服用多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺不會影響它們藥代動力學(xué)特性。I期研究評估了卡培他濱與多西他賽，結(jié)果顯示卡培他濱不影響多西他賽（Cmax及AUC）藥代動力學(xué)特性，多西他賽也不影響卡培他濱有關(guān)代謝物5DFUR的藥動學(xué)特性（卡培他濱最主要的代謝產(chǎn)物）。在聯(lián)合順鉑或卡鉑時，多西他賽清除率與單一用藥時相似。當(dāng)多西他賽輸注后緊接順鉑治療，順鉑的藥代動力學(xué)特性與其單一用藥時相似。42名患者使用標(biāo)準(zhǔn)地塞米松預(yù)防用藥，研究強(qiáng)的松對多西他賽藥代動力學(xué)的影響。未觀察到強(qiáng)的松對多西他賽藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響?！举A藏】2～8℃，密閉、遮光保存?！景b】西林瓶。⑴:（成份為13%的乙醇）。⑵:（成份為13%的乙醇）。⑶:（成份為13%的乙醇）?！居行凇竣?:20mg 24個月⑵ :60mg 18個月⑶ :80mg 12個月1. 若不給自己設(shè)限，則人生中就沒有限制你發(fā)揮的藩籬。2. 若不是心寬似海，哪有人生風(fēng)平浪靜。在紛雜的塵世里，為自己留下一片純靜的心靈空間，不管是潮起潮落，也不管是陰晴圓缺，你都可以免去浮躁，義無反顧，勇往直前，輕松自如地走好人生路上的每一步3. 花一些時間，總會看清一些事。用一些事情，總會看清一些人。有時候覺得自己像個神經(jīng)病。既糾結(jié)了自己，又打擾了別人。努力過后，才知道許多事情，堅(jiān)持堅(jiān)持，就過來了。4. 歲月是無情的，假如你丟給它的是一片空白，它還給你的也是一片空白。歲月是有情的，假如你奉獻(xiàn)給她的是一些色彩，它奉獻(xiàn)給你的也是一些色彩。你必須努力，當(dāng)有一天驀然回首時，你的回憶里才會多一些色彩斑斕，少一些蒼白無力。只有你自己才能把歲月描畫成一幅難以忘懷的人生畫卷。學(xué)習(xí)參考