【正文】 把已知低濃度試樣測出的信號與空白樣品測出的信號進行比較，算出能被可靠的檢測出的最低濃度或量。一般以信噪比為3：1或2：1時相應濃度或注入儀器的量確定檢測限。數(shù)據(jù)要求：l 應附測試圖譜，說明測試過程和檢測限結(jié)果。E 定量限定量限系指樣品中被測物能被定量測定的最低值，其測定結(jié)果應具有一定準確度和精密度。雜質(zhì)和降解產(chǎn)物定量測定方法研究時，應確定定量限。常用信噪比法確定定量限。一般以信噪比為10：1時相應的濃度或注入儀器的量進行確定。F 線性線性系指在設計的范圍內(nèi)，測試結(jié)果與試樣中被測物濃度直接呈正比關(guān)系的程度。應在規(guī)定的范圍內(nèi)測定線性關(guān)系。可用一貯備液經(jīng)精密稀釋，或分別精密稱樣，制備一系列供試樣品的方法進行測定，至少制備5份供試樣品。以測得相應信號作為被測物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性，再用最小二乘法進行線形回歸。必要時，響應信號可經(jīng)數(shù)學轉(zhuǎn)換，再進行線性回歸計算。數(shù)據(jù)要求：應列出回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線形圖。G 范圍范圍系指能達到一定精密度、準確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。范圍應根據(jù)分析方法的具體應用和線性、精密度、準確度結(jié)果和要求確定。l 原料藥和制劑含量測定，范圍應為測試濃度的80%120%；l 制劑含量均勻度檢查，范圍應為測試度的70%130%，根據(jù)劑型特點，如氣霧劑、噴霧劑，范圍可適當放寬，溶出度或釋放度中的溶出量測定，范圍應為限度的177。20%；如規(guī)定限度范圍，則應為下限的20%至上限的+20%；l 雜質(zhì)測定，研究時，范圍應根據(jù)初步實測，擬訂出規(guī)定限度的177。20%。如果含量測定與雜質(zhì)檢查同時測定，用百分歸一化法，則線性范圍應為雜質(zhì)規(guī)定限度的20%至含量限度（或上限）的+20%。H 耐用性耐用性系指在測定條件有小的變動時，測定結(jié)果不受影響的承受程度，為常規(guī)檢驗提供依據(jù)。開始研究分析方法時，就應考慮其耐用性。如果測試條件要求苛刻，則應在方法中寫明。l 典型的變動因素有：被測溶液的穩(wěn)定性，樣品提取次數(shù)、時間等。l 液相色譜法中典型的變動因素有：流動相組成和PH值，不同廠牌或不同批號的同類型色譜柱，柱溫，流速等。l 氣相色譜法變動因素有：不同廠牌或不同批號的色譜柱、固定相，不同類型的擔體、柱溫，進樣口和檢測器溫度等。l 經(jīng)實驗，應說明小的變動能否通過設計的系統(tǒng)適用性實驗，以確保方法有效。、原輔料化學結(jié)構(gòu)、中間體、分解產(chǎn)物查閱有關(guān)資料，提出需驗證的項目、各項目的指標要求及具體的實施步驟。實驗室操作人員在接收到已經(jīng)批準的驗證方案后，應先進行做好以下準備工作。檢查所涉及的儀器是否經(jīng)確認并在有效期內(nèi)；檢查所涉及的對照品是否齊全并在有效期內(nèi)；檢查所用容器、試劑等都符合實驗要求；檢查樣品溶液是否穩(wěn)定，若不穩(wěn)定則需首先確認樣品溶液的有效期，或采用新鮮配制的方法。，即可根據(jù)驗證方案中規(guī)定的項目及方法進行驗證，得出實驗結(jié)果。所記錄的實驗結(jié)果應能真實反應實驗情況。每個結(jié)果后均應有操作人員簽名，必須時由第二人復核。，應由方法開發(fā)人員寫出驗證報告，將試驗的數(shù)據(jù)資料進行匯總分析，對檢驗方法作出正確的評價。、驗證要求、所用儀器名稱、品牌及設定條件、所用試劑、具體操作方法、結(jié)果及結(jié)論。試驗中的主要偏差應有適當?shù)慕忉尅Ｔ加涗浖皥D譜應附在報告后。、方法開發(fā)人員簽字確認，最后經(jīng)負責人批準后方可生效。設備清潔驗證:，設備上殘留物達到了規(guī)定的清潔限度要求，不會對將生產(chǎn)的產(chǎn)品造成交叉污染。：、設備特點、生產(chǎn)工藝等因素擬定清潔方法并制定清潔規(guī)程，對人員進行培訓。：，作為參照物。參照物的選定依據(jù)為應是最難清潔的物質(zhì)或活性最強的物質(zhì)。：、清潔劑不易接觸部位、支管、岔管處、管徑由小變大處、內(nèi)表面不光滑處等應為最難清潔部位。：，合理的選擇取樣方法，取樣方法一般包括擦拭取樣和淋洗水取樣。在設備的清潔驗證前，應對取樣方法進行驗證，以證實方法及所選用的溶劑、取樣人員操作、殘留物轉(zhuǎn)移到藥簽或淋水中、樣品的溶出過程的適用性。：、原料藥中單個未知雜質(zhì)的含量限度、最小批量等來計算設備的總殘留量和25C㎡殘留量和淋洗水的殘留量。：。：，存放期間不得污染，存放一定時間后，再按擦拭取樣/淋洗取樣，檢測微生物污染的程度，以確定設備的存放有效期。：，設備清潔驗證必須有三次成功的批次實驗。如驗證的結(jié)果不能確保設備清潔未達到標準，則需查找原因，重新修訂程序和驗證，直至結(jié)果合格。：，清潔方法應進行日常監(jiān)控，監(jiān)控的方法為目測不得有可見的殘留物，必要時可定期取淋洗水樣或擦拭樣進行化驗。、清潔劑的改變、增加了相對難清潔的產(chǎn)品、設備有重大改變等需進行再驗證。工藝驗證、操作等是否能適合該產(chǎn)品的常規(guī)生產(chǎn)，并證明在使用規(guī)定的原輔料、設備的條件下，能始終生產(chǎn)出符合預定的質(zhì)量標準要求的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性。：，并得到批準，人員培訓得到確認。、半成品、成品質(zhì)量標準必須建立，并得到批準。：，制劑產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)三批，原料藥連續(xù)生產(chǎn)六批，按生產(chǎn)全過程監(jiān)控關(guān)鍵工藝參數(shù)，參數(shù)必須符合參數(shù)限度內(nèi)，并對中間體、半成品、成品按質(zhì)量標準進行測試，結(jié)果必須符合標準要求，且三批驗證的結(jié)果相一致。，應轉(zhuǎn)入三年一次的回顧性驗證，通過回顧性驗證和日常監(jiān)控的結(jié)果以及再驗證規(guī)定，應進行再驗證。：（包括工藝過程、生產(chǎn)路線、主要原輔料或溶劑、重要工藝參數(shù)等），應進行再驗證；、更換或大修；；、性狀、純度、雜質(zhì)、含量等影響；；七、可接受標準總要求：，必須具備三個基本條件：現(xiàn)實性、可驗證性、安全性。：驗證不能超越客觀條件的限制，或造成沉重的經(jīng)濟負擔，以至無法實施。：標準是否達到，可以通過檢驗或者其它手段加以證實。：標準應能保證產(chǎn)品的質(zhì)量。，應遵循以下原則：《GMP規(guī)范》及藥典有明確規(guī)定的，驗證合格的標準不得低于法規(guī)及標準的要求。，可作本企業(yè)設定驗證標準的參考依據(jù)。，來設定驗證方案及有關(guān)標準。廠房與設施驗證可接受標準：《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》（GB504572008） GMP2010版及其附錄《建筑設計防火規(guī)范》（GB500162006）《給水排水設計規(guī)范》《照明設計標準》《采曖通風空調(diào)設計規(guī)范》（GB50019）公用系統(tǒng)確認： ：，并建立操作、維護SOP和完整的設備檔案。，并有校驗記錄。：，各單元出水量符合設計要求。：《中國藥典》2010二部純化水質(zhì)量標準要求，微生物項目檢測應不得過100個/Ml。 空氣凈化系統(tǒng)可接受標準：：、驗證的測量儀器儀表應全部校驗合格，并有校驗記錄；、記錄、證明材料、圖紙、設計說明、相關(guān)法規(guī)文件等應齊全，并符合要求，并收集入設備檔案；、風管安裝應符合設計和規(guī)范要求，蒸汽、電、循環(huán)水等安裝應符合要求；；；；、壓差等儀器儀表已全部安裝在正確位置，并符合要求；、維護保養(yǎng)、及監(jiān)控SOP已全部完成。：；；～26℃、濕度為45～65％；，潔凈區(qū)內(nèi)產(chǎn)塵量大的房間應保持相對負壓。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應當保持適當?shù)膲翰钐荻取＃?%；，并整改測試合格。：。平均菌落數(shù)不得過15CFU/皿。設備確認可接受標準：。：。，必要時作極限測試，符合要求。：，產(chǎn)品測試必須符合標準要求，并具有重現(xiàn)性、穩(wěn)定性。設備清洗驗證可接受標準：已清潔設備中與藥物接觸的表面上不得有可見的殘留物。：設備、系統(tǒng)中化學殘留總量應為最小批量的10ppm。：：不得過2500CFU/100Ml。：不得過30CFU/25CM2。生產(chǎn)工藝驗證，無重大偏差。、半成品、成品檢驗必須符合中間體、半成品、成品質(zhì)量標準要求。八、驗證文件要求驗證實施的程序：：，經(jīng)質(zhì)量保證部批準后執(zhí)行。，如變更性的再驗證項目，相關(guān)部門應根據(jù)變更控制程序要求，確定驗證范圍，提出驗證報告，生產(chǎn)技術(shù)部審核，質(zhì)量保證部批準后執(zhí)行。,分發(fā)到相關(guān)驗證小組組長，作為驗證項目批準。:，編制具體項目驗證計劃。，應提交驗證委員會審核批準，以證實驗證方法、要求、驗證內(nèi)容的正確性與可行性。，交相關(guān)驗證小組組長，作為驗證方案編制依據(jù)。：，應召集本小組成員根據(jù)驗證計劃要求，制訂驗證方案。驗證方案起草應由主管本設備、工藝、檢驗的專業(yè)技術(shù)人員共同進行。 。：通過查閱文獻資料確定驗證實施時需要的各種標準，確定檢查及試驗范圍，確定驗證實施步驟，方案審批。方案內(nèi)容必須包括概述、驗證目的、驗證范圍、驗證參考文件、實施驗證的人員及職責、試驗的項目、驗證實施的步驟、合格標準、檢測方法、偏差表及驗證記錄等。，有時會出現(xiàn)需要進行補充和修改的情況，此時比較妥善的辦法是起草一個補充性驗證方案，說明修改或補充驗證的具體內(nèi)容及理由。，驗證小組組長應將方案提交生產(chǎn)技術(shù)部審核實施的可行性后交質(zhì)量保證部批準。、質(zhì)量管理部門主要評審驗證的內(nèi)容有：方法、有關(guān)試驗標準、驗證實施過程及結(jié)果是否符合現(xiàn)行版GMP規(guī)范和企業(yè)內(nèi)控標準要求。同時生產(chǎn)技術(shù)部還需提供驗證所必須的資源、人員、材料、時間和服務。、生產(chǎn)技術(shù)部門等人員審核方案后，應在方案審批表上簽字，以證實方案實行的可行性和準確性。、工藝以及驗證及確認方法的改進而隨時修訂，修訂后的驗證方案同樣要經(jīng)過會簽，批準等過程，才可成為可執(zhí)行的驗證方案。，下達各相關(guān)驗證小組組長，準備實施。 ，驗證小組應按方案中預定的時間要求組織實施。驗證方法及步驟應按驗證方案進行。實施驗證通常采用分階段驗證的形式進行。如工藝驗證有設備確認、系統(tǒng)確認、儀表校驗等階段。、清晰、完整，并有各實施人員簽名。驗證小組成員在實施驗證過程中的記錄應交驗證小組組長匯總。、系統(tǒng)、工藝、方法驗證或確認結(jié)束后,驗證小組應同時完成相應的驗證報告。：。概述驗證或確認總結(jié)的內(nèi)容及目的。對所驗證的系統(tǒng)進行簡要描述，包括其組成、功能以及在線的儀器儀表等情況。將驗證相關(guān)的文件作索引，以便必要時進行追溯調(diào)查。說明參加驗證的人員及各自的職責。 。應列出標準來源，以便復核。預計要進行的試驗，實際實施完成情況。各種驗證實施的結(jié)果，包括實施的驗證記錄，各階段報告、評價與建議等。闡述驗證實施過程中所發(fā)現(xiàn)的偏差情況及所采取的措施。明確的說明被驗證的項目是否通過驗證并能否交付使用。，應將驗證報告提交驗證委員會審核批準。，由驗證委員會批準發(fā)放驗證或確認證書，方可交付正常使用。驗證、確認文件的編號系統(tǒng):，同時也是驗證實施的證據(jù)。它包括驗證總計劃（即驗證規(guī)劃）、驗證計劃、驗證方案、驗證報告及其它相關(guān)文檔或資料。：、專一性、可追溯性、穩(wěn)定性、相關(guān)一致性，必須對驗證資料進行統(tǒng)一編號。：：統(tǒng)一分類、編碼，并指定專人負責編碼，同時進行記錄。：文件應與編碼相對應，一旦某一文件終止使用，此文件編碼即告作廢，并不得再次啟用。：根據(jù)文件編碼系統(tǒng)的規(guī)定，可任意調(diào)出文件，亦可隨時查詢文件變更的歷史。：文件系統(tǒng)編碼一旦確定。一般情況下不得隨意變動，應保證系統(tǒng)的穩(wěn)定性，以防止文件管理的混亂。：文件一旦經(jīng)過修訂，必須給新的編碼，對其相關(guān)文件中出現(xiàn)的該文件編碼同時進行修正。：：驗證或確認文件編號前二個字母表示企業(yè)第三第四個第五個字母代表文件類型，第六第七個字母代表文件類別，數(shù)字前三位代表如文件序號，最后二位數(shù)字代表版本號如：**SMPYZ00903；就表示為**藥業(yè)管理類驗證文件第9號文件，第四版。：，原則按以上編制方法執(zhí)行，并確保驗證編號具有可追溯性、專一性、可使用方便性。，以便于識別、控制及追蹤，同時可避免使用或發(fā)放過時的文件。驗證文件的歸檔系統(tǒng)。，驗證材料必須由質(zhì)量保證部指定專人負責歸檔、保存。驗證材料必須包括驗證方案、驗證報告、驗證合格證書、等。、設備、工藝、方法廢止的5年后銷毀，否則，應無限期保存。九、附錄2012年度定期驗證計劃40 / 40