【正文】 道（例如外部培訓，專業(yè)會議，專業(yè)咨詢機構(gòu)，數(shù)據(jù)庫訂閱者?協(xié)會成員等），以適當?shù)拇鷥r有效地獲得所需的知識?4）鏈接知識源階段 企業(yè)與適當?shù)耐獠拷M織（知識源）建立起穩(wěn)固的長期的聯(lián)系（合作關(guān)系），確保在適當?shù)臅r間以適當?shù)姆绞匠掷m(xù)不斷地獲得適當?shù)闹R?5）知識網(wǎng)絡階段 企業(yè)參與到多個知識源組織共同構(gòu)成的知識網(wǎng)絡中，共同分享知識?創(chuàng)造知識?創(chuàng)造價值?某藥品企業(yè)的外部知識管理五階段模型示意圖如下：圖34. 外部知識管理五階段模型不論企業(yè)處于哪個階段，作為藥品企業(yè)質(zhì)量管理體系的領(lǐng)導者，或者作為企業(yè)的 領(lǐng)導者，一定要有一種遠見，即這個企業(yè)在 10 年以后，20 年以后，希望或者需要與 什么樣的知識源進行合作，將參與到什么樣的知識網(wǎng)絡當中去?這種遠見是知識管理 的核心動力和最根本的精神?內(nèi)部知識管理是另外一個大的話題?質(zhì)量管理體系的監(jiān)測與報告，是內(nèi)部知識管 理的一個有機組成部分?員工士氣是藥品企業(yè)內(nèi)部看不見摸不著，但絕對關(guān)鍵的因素?因為質(zhì)量管理體系 嚴重依賴于員工的專業(yè)精神?敬業(yè)精神和工作態(tài)度?目前的中國和西方發(fā)達國家正好是兩個極端：高福利?過度勞工人權(quán)保護的西方 發(fā)達國家面臨的是生產(chǎn)成本過高?競爭力下降的問題，中國則還在嚴重依賴低人權(quán)優(yōu) 勢（以及低環(huán)保優(yōu)勢和其它所謂優(yōu)勢）來贏得競爭?但無論如何，人才的自由和頻繁 流動，即使在中西部邊遠省份，也越來越成為日常生活的一部分?在目前中國社會福利明顯不足以支持大多數(shù)居民應對住房?醫(yī)療?教育三座大山 的情況下，員工薪酬經(jīng)常成為影響員工士氣最關(guān)鍵的因素?針對藥品企業(yè)員工士氣有很多錯誤的理念?例如有些總經(jīng)理把削減成本當成控制 成本，把削減人工成本當成控制成本中最關(guān)鍵的因素；有些總經(jīng)理認為只要把少數(shù)幾個關(guān)鍵人物穩(wěn)住就行，其它一般人員怎么流動都無所謂（這種觀點也許在一些其它行 業(yè)是行得通的，但對于高風險的藥品生產(chǎn)行業(yè)是不適用的）；有些總經(jīng)理的口號是“三 條腿的蛤蟆很難找，兩條腿的人大街上到處都是”；有些總經(jīng)理將薪酬?獎金等視為其 絕對禁臠，旁人不許討論，甚至不許知曉；……在薪酬是禁臠的企業(yè)里，員工薪酬情況到底是怎么樣，到底是圖釘型?寶塔型? 橄欖型，還是無定形，根本沒有一個有序的結(jié)構(gòu)，在企業(yè)里也許只有一兩個人知道， 甚至根本沒有人有一個整體的視野?大量精力被浪費在無謂的相互猜忌上，員工薪酬 非但不能激勵員工士氣，反而變成消磨士氣的根源和政治斗爭的淵藪?藥品企業(yè)必須建立一個薪酬體系，這個薪酬體系必須具有合理的結(jié)構(gòu)?與市場價 格的差異在適當?shù)姆秶鷥?nèi)?并且必須至少在總經(jīng)理與質(zhì)量經(jīng)理這個層面上是可討論的? 從西方發(fā)達國家的觀點來看，這些觀點也許只是 1+1=2 般的常識，甚至已經(jīng)是過時的 觀點或純粹的廢話，但是站在今天中國藥品行業(yè)角度來看，這些基礎(chǔ)功課仍然是中國 企業(yè)亟待完成的家庭作業(yè)? 范式轉(zhuǎn)換質(zhì)量管理體系的演變是兩種力量綜合作用的結(jié)果? 一種是自然生長的力量?在不斷變化的法規(guī)，不斷變化的市場和經(jīng)營活動，一次次審計?投訴?不良反應和其它事件的共同作用下，企業(yè)的質(zhì)量體系猶如一棵樹苗， 在陽光雨露?風霜雷電中一點一點地生長；另一種是模型設計的力量?精心設計的質(zhì)量管理體系模型加上強有力的資源配置 活動，使質(zhì)量經(jīng)理和總經(jīng)理頭腦中的想法變成現(xiàn)實?有時會發(fā)生不同模型之間的轉(zhuǎn)換，我們稱之為“范式轉(zhuǎn)換”?范式轉(zhuǎn)換可以由多種 原因引發(fā)，例如企業(yè)所有權(quán)的變更，或管理層的更換，或企業(yè)開發(fā)了新的產(chǎn)品?進入 了新的市場和新的業(yè)務領(lǐng)域，原有的體系結(jié)構(gòu)已經(jīng)不能有效容納和支持新的業(yè)務活動?處于范式轉(zhuǎn)換階段的企業(yè)，其質(zhì)量管理體系的資源需求很難象正常生長階段一樣 進行評估，但常常會產(chǎn)生資源需求的峰值，遠遠超過范式轉(zhuǎn)換之前或之后正常運轉(zhuǎn)階 段的資源需求?但是總經(jīng)理通常只會提供正常運轉(zhuǎn)階段的資源，因而風險更大，需要 質(zhì)量經(jīng)理?集團總部或監(jiān)管當局給予更多的關(guān)注?第 4 章 體系成像現(xiàn)在我們有了一個完整的質(zhì)量管理體系模型，那么如何確定現(xiàn)實與這個模型有多大 差距呢？如何知道質(zhì)量體系是在前進還是在倒退呢？如何知道何時需要進行資源決策 呢？要回答這些問題我們需要進行體系成像? 方法論一封典型的警告信通常包括類似下文的語句：?The CGMP deviations identified above, or on the FDA483 issued to your firm, are not to be considered an allinclusive list of the deficiencies that may exist at your facility. FDA inspections are audits, which are not intended to determine all CGMP deviations or violations that exist at a firm. If you wish to continue to ship your APIs to the United States, it is the responsibility of your firm to ensure pliance with all . standards for CGMP and all applicable . laws and regulations.? [16]（本警告信，或相應的 FDA 483 表，中所描述的 CGMP 偏差并非貴公司所有缺 陷情況之詳盡清單?FDA 現(xiàn)場檢查只是一種審計，其目的并非發(fā)現(xiàn)被檢查公司中存在 的一切 CGMP 偏差或違法行為?如果希望繼續(xù)向美利堅合眾國出口原料藥，貴公司應 自行承擔確保符合美國 CGMP 所有要求以及美國所有相關(guān)法律法規(guī)之責任?）聽起來很有道理?US FDA（美國食品藥品管理局）的 CGMP 檢查是基于六大系 統(tǒng)的抽查，SFDA（中國食品藥品監(jiān)督管理局）目前的 GMP 檢查每個條款都要過一遍， 但是判斷每個條款符合性時只能采取抽查部分證據(jù)，其它當局以及客戶的審計都是建 立在抽查方法學的基礎(chǔ)之上的，因此加上這一句話就非常圓滿了?但不幸的是，所謂 藥品企業(yè)內(nèi)部的全面自檢也建立在同樣的方法學（抽樣檢驗）之上，甚至于藥品企業(yè) 內(nèi)部的很多基本定義都是非全數(shù)指代基礎(chǔ)上的不完整集合（子集）?假設一個藥品企業(yè)通過 FDA cGMP 現(xiàn)場檢查的結(jié)果是零缺陷，這是否是這個企業(yè) 達到完美的受控狀態(tài)（state of control）的充分保證呢？讓我們把“質(zhì)量管理體系”視為企業(yè)的一個“產(chǎn)品”，把“抽樣檢驗”視為其監(jiān)測和報 告的手段，對于產(chǎn)品質(zhì)量抽樣檢驗方法學的局限性，質(zhì)量專家們已經(jīng)進行過深入的闡 述：?假設，一個滅菌批號的污染率為 5%，從這個批中抽取 20 個樣品作無菌檢查， 按照二項分布定律，取不到污染樣品的概率為 P=，即此種無菌檢查的誤判率高達 36%?批產(chǎn)品的污染率越低，根據(jù)無菌檢查結(jié)果來判定該批藥品是否無菌的風險就越 大??[17]不幸的是一瓶受污染的產(chǎn)品就可能導致一條人命；類似地，“質(zhì)量無小事”，質(zhì) 量管理體系中的一個漏洞也可能導致一條人命或一項對法規(guī)的違犯?對藥品的抽樣檢驗和對“質(zhì)量管理體系”產(chǎn)品的抽樣檢驗存在下列區(qū)別：批抽樣檢驗至少建立在產(chǎn)品批的均一性基礎(chǔ)上，并且這個均一性是有驗證數(shù)據(jù) 支持的，但是在迅速變化的商業(yè)環(huán)境和商業(yè)活動中，我們相信“質(zhì)量管理體系缺陷”分 布均一性的依據(jù)是什么？針對質(zhì)量管理體系的抽樣檢驗存在“缺陷富集”效應： “看不見的地方是最臟的”，在質(zhì)量體系方面特別明顯；假如沒有全面的監(jiān)測，很快經(jīng)常檢查的地方就會非常整潔光亮，很少看到或從未看到的地方就會越來越臟，因 為各個職能部門資源都不夠，大家都要用有限的資源產(chǎn)出越來越多的成果，沒有看到 的地方就總是排在優(yōu)先序列的末端，大家都學會了把垃圾往看不到的地方存放……直 到某一天一次大掃除把所有這些藏在特定角落里的垃圾翻出來；很自然的，在審計/檢查活動中，被審計方總是盡力展現(xiàn)出好的一面，舉出好的 例子，避免提及壞的例子（雖然不總被允許有這種靈活性，但請相信，當可能性存在 時它就會發(fā)生）對于不太熟悉質(zhì)量理論和實踐的讀者，我們把一份常見的內(nèi)審報告比喻為一份財 務報告：“檢查客戶 A 的 10 次回款記錄，2 次回款情況極差，現(xiàn)在仍未回款（這與我們財 務部門對該客戶的印象一致），8 次回款很好（與銷售部門的說法一致），根據(jù)檢查結(jié) 果，該客戶的按時回款率為 80％”（背景：2008 年與客戶 A 大約有 200 多筆業(yè)務，具體數(shù)字因日常工作繁忙，尚未 有時間統(tǒng)計；公司內(nèi)部有一些聲音稱客戶 A 回款情況很糟糕，建議降低該客戶授信額 度和縮短回款時限，但是銷售部門竭力反對此項說法，并舉出 8 次回款為證；財務部 門由于忙于核心業(yè)務（認真處理好每一單帳目），因此只能采取內(nèi)部審計的方法定期（一 般是每年 1～2 次）進行報告）“年度財務報告：檢查公司 20 筆業(yè)務，絕大部分盈利情況良好，但是有一筆業(yè)務（no. xxx）虧損 8,500 元，但是檢查的 20 筆業(yè)務中其余 19 筆共計盈利 86,500 元，盈利業(yè)務比例 95%；2008 年公司總共有超過 2,000 單銷售，以每筆平均盈利 3,900 元計， 大約估計公司本年盈利超過 780 萬元?”假如一個財務經(jīng)理的報表如上文所述，這將被認為是不可想象的，因為它留出了 巨大的引導性舉例即人為操縱的空間?但不幸地是，這恰恰是現(xiàn)在許多質(zhì)量體系內(nèi)部 報告的理念與方式?只是會計體系計算的對象是錢，而多數(shù)質(zhì)量體系報告的對象是一 個相對抽象的東西“質(zhì)量”：通常理解為法規(guī)符合性+產(chǎn)品質(zhì)量水平，并且實際上不同的 人經(jīng)常對其內(nèi)容有不同的理解（例如是否包括過程質(zhì)量?質(zhì)量體系績效等等），同時還 對其尺度有不同的理解（例如關(guān)鍵程度?嚴重程度?重要性等等）?且慢，我們并非要求對“一切質(zhì)量活動，一切質(zhì)量數(shù)據(jù)，一切質(zhì)量績效”進行全面 的?無所不察的?無所不公正的全數(shù)檢驗（或稱全數(shù)統(tǒng)計），這完全超出了人的能力而 只有無所不能的神能夠做到?但是，根據(jù)質(zhì)量管理體系模型進行全數(shù)統(tǒng)計，如同財務 報告體系一樣，是目前可以實現(xiàn)卻未被行業(yè)引用為普遍實踐的?藥品企業(yè)在很多方面需要向其它領(lǐng)域?qū)W習，例如在風險管理方面需要向食品行業(yè) 和財務管理領(lǐng)域?qū)W習，例如在 Quality by Design（質(zhì)量源于設計）方面需要向石油化 工和汽車行業(yè)學習；在質(zhì)量管理體系的監(jiān)測與報告方面，我們有很多東西需要向財務 管理領(lǐng)域?qū)W習? 取數(shù)原則財務審計首先關(guān)注的是整個財務報告系統(tǒng)的基礎(chǔ)：數(shù)據(jù)的真實性和準確性，即首 先考核報表中的數(shù)據(jù)是怎么來的，是否準確?質(zhì)量管理體系的審計應該遵循相同的原則?假設工廠 B 和工廠 C 生產(chǎn)相同的品種，工藝基本相同，2007 年生產(chǎn)了相同的批 數(shù)?這兩個工廠 2007 年部分關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)如下：表 41. 2007 年工廠 B?C 關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)關(guān)鍵偏差數(shù)OOS 數(shù)變更數(shù)投訴數(shù)工廠 B179269165123工廠 C817114這個對比表說明了什么？工廠 B 的質(zhì)量管理情況比工廠 C 糟糕得多，還是相反呢？在沒有分別明確工廠 B 和工廠 C 的取數(shù)原則（包括程序聲稱的原則和實際遵循的 原則）之前，我們無法得出任何結(jié)論，這兩個廠的數(shù)據(jù)實際上無法進行對比?假設工廠 B 和 C 在 2007 和 2008 年生產(chǎn)的品種和批數(shù)均未發(fā)生變化，部分關(guān)鍵質(zhì) 量數(shù)據(jù)如下：表 42. 2007，2008 年工廠 B?C 關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)關(guān)鍵偏差數(shù)OOS 數(shù)變更數(shù)投訴數(shù)工廠 B2007179269165123200810020110570工廠 C200781711420083010129這個表又說明了什么？工廠 B 的質(zhì)量管理情況在好轉(zhuǎn)，而 C 的情況在惡化嗎？ 沒有明確 B?C 兩廠的取數(shù)原則?取數(shù)實踐及其變化過程之前，我們同樣無法得出任何結(jié)論?即使是同一企業(yè)的不同人員，在使用同一個詞語時也常?；诓煌亩x和假設； 同一個企業(yè)集團不同下屬企業(yè)之間產(chǎn)別就更大；不同的企業(yè)之間可能差別十萬八千里； 同一企業(yè)不同時期所使用的定義和假設也可能會發(fā)生變化?例如“偏差（Deviation）”一詞在不同企業(yè)的用法可能千差萬別? 首先“偏差”的比較基準就差別很大，有些企業(yè)很注重程序的容錯性，努力將程序?qū)懙帽容^靈活，比較概括，或盡量列出不同的情況；有些企業(yè)則努力將程序?qū)懙梅浅?具體?詳細?一絲不茍；其次“偏差”范圍的劃分不同，有些企業(yè)將生產(chǎn)過程控制的 OOS 也納入偏差范疇， 過程控制的 OOS 要走偏差程序而不是 OOS 程序；有些企業(yè)在“偏差”概念之外，另行 設定有“問題”?“異?！钡雀拍?，統(tǒng)計時不計入“偏差”，但實質(zhì)上也是對既定程序的違 背或偏離，即假如我們把所有對既定程序違背和偏離的情況作為“偏差”全集的話，這 里的所謂“偏差”不是一個全稱概念，而只是其中的一個子集，其劃分的范圍視具體企 業(yè)而定，有時沒有固定范圍或明確范圍?“偏差”的分類原則也千差萬別?有些企業(yè)分為兩類：Minor 與 Major；有些企業(yè)分 為 3 類：Minor, Moderate, Critical；還有其它的分類方法?分類的標準也各有不同，有 些企業(yè)傾向于盡可能地把偏差歸入小偏差范疇，有些企業(yè)傾向于盡可能地把偏差歸入 關(guān)鍵偏差范疇，有些企業(yè)的分類標準非常不清楚或不固定?有些企業(yè)把凡是有可能存 在高風險的情況都列為高風險，有些企業(yè)把凡是未證實為高風險的情況都列為低風險?容作為偏差關(guān)鍵程度判斷的依據(jù)? 不同企業(yè)所要求進行相關(guān)影響調(diào)查?根本原因調(diào)查的范圍?深度的標準也差別很大；所要求的 CAPA 的深度和廣度標準同樣非常不同；偏差關(guān)閉的標準也千差萬別? OOS?變更?投訴等其它要素也是一樣，由于比較基準