【正文】 * 診斷較難： 如某醫(yī)院 19531993年尸體解剖證明患有二重感染的 85例，生前獲臨床診斷的僅 5例，占 % * 原 因： 隱襲起??； 缺乏特征性臨床表現(xiàn)； 試驗(yàn)診斷方法尚不完善； 至今尚無統(tǒng)一的深部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 常見深部真菌病 （ Deep mycoses） 侵犯內(nèi)臟、皮下組織、皮膚和粘膜的真菌引起的感染。可局限于某個(gè)臟器，也可播散至其他器官。 ? 組織病理學(xué)組織反應(yīng) ─ 具有參考價(jià)值 *化膿性改變 （早期） *肉芽腫性改變（晚期） ? 病變組織中發(fā)現(xiàn)真菌 ─ 具有確診價(jià)值 *嗜銀染色 （ GMS） *過碘酸錫夫染色（ PAS） *GF染色（ Gridley fungus stain） *粘蛋白卡紅染色（ MMS） ? 強(qiáng)調(diào)臨床診斷 ?危險(xiǎn)因素分析 –高齡 –高血糖 –各種留置導(dǎo)管 –腸功能障礙 ≥５天 – ICU住院天數(shù) –肝功能受損無恢復(fù)趨勢(shì) ≥ ５天 –制 酸劑 –廣譜抗生素 –手術(shù) ?可疑臨床表現(xiàn) ?病原菌習(xí)性引起的臨床表現(xiàn) 187。念珠菌感染早期侵犯粘膜 ─粘膜念珠菌病 187。毛霉菌感染侵襲血管 ─受累血供區(qū)組織壞死 187。隱球菌易侵襲中樞神經(jīng) ─腦炎 ?不明原因出血（與基礎(chǔ)病變無直接相關(guān)，排 除凝血功能障礙） 187。氣管內(nèi)出血 187。膽道出血 187。創(chuàng)口內(nèi)出血 187。泌尿道出血 ?廣譜抗生素治療無效的高熱 ?意識(shí)改變 → 意識(shí)障礙 –無定位征象 –能排除電解質(zhì)紊亂 –能排除間質(zhì)性腦水腫 ?突發(fā)視力障礙 –復(fù)視（支配眼外肌的神經(jīng)受累） –視物模糊 → 失明（眼內(nèi)炎） 病原學(xué)檢查 ? 體液及分泌物細(xì)菌學(xué)檢查，包括痰（氣管吸出物）、口咽部、引流管部位、創(chuàng)面、 糞便、尿、胃液和血液。 –直接涂片； –PCR（ 18sRNA）； –培養(yǎng) （血真菌培養(yǎng)每日２次，共２天）； –組織病理學(xué)檢查。 常見真菌的顯微鏡觀 念 珠 菌 曲 菌 隱 球 菌 毛 霉 菌 很可能 /可能為侵襲性真菌感染的診斷依據(jù) 宿主因素： – 中性粒細(xì)胞減少癥 PMN＜ 500/mm3 10天以上； – 持續(xù)發(fā)熱＞ 96hr，對(duì)適當(dāng)?shù)膹V譜抗生素治療無效； – 體溫＞ 38℃ 或＜ 36℃ ，存在下列易感因素者： * 60天內(nèi)曾有中性粒細(xì)胞減少癥，持續(xù) 10天以上； * 在以往的 30天內(nèi)，曾應(yīng)用或仍在用免疫抑制劑； * 在中性粒細(xì)胞減少癥期間，曾發(fā)生或可能是侵 襲性真菌感染； * 與 AIDS癥狀共存； – 在以往 60天內(nèi)使用過皮質(zhì)類固醇激素，持續(xù) 3周以上。 微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)： – 痰或肺泡灌洗液新型隱球菌或霉菌（包括曲菌、鐮刀狀菌屬、接合菌、足分支霉屬）培養(yǎng)陽性； – 鼻竇吸引物培養(yǎng)或細(xì)胞學(xué) /直接涂片鏡檢霉菌陽性； – 痰或肺泡灌洗液細(xì)胞學(xué) /直接涂片鏡檢霉菌或隱球菌陽性； – 肺泡灌洗液、腦脊液或 2次以上或血標(biāo)本曲菌抗原檢測(cè)陽性； – 血液隱球菌抗原陽性； – 無菌體液細(xì)胞學(xué) /直接涂片鏡檢陽性； – 非導(dǎo)尿管的尿培養(yǎng)酵母樣菌陽性兩次； – 非導(dǎo)尿管的尿出現(xiàn)念珠菌管型； – 血培養(yǎng)念珠菌屬陽性。 經(jīng)驗(yàn)性治療指征有二 * 一是有可疑臨床表現(xiàn) ?病原菌習(xí)性引起的臨床表現(xiàn) ?不明原因出血 ?廣譜抗生素治療無效的高熱 ?意識(shí)改變 → 意識(shí)障礙 ?突發(fā)視力障礙 * 二是在兩處或兩處以上，找到相同病原真菌 可供選用的藥物及特點(diǎn) 分類 藥名 作用特點(diǎn) 多稀類 兩性霉素 B 廣譜 /腸道不吸收 /不透血腦屏障 制霉菌素 嘧啶類 5氟胞嘧啶 隱球菌 /念珠菌 /球擬酵母菌感染 吡咯類 咪唑組 咪康唑 廣譜 /能穿透血腦屏障 /除球擬酵 母菌外 酮康唑 除熱帶、球擬、曲菌外。 三唑組 氟康唑 除克魯斯、球擬、曲菌外。 伊曲康唑 曲菌效果較好 抗真菌藥研究進(jìn)展 對(duì)現(xiàn)有抗真菌藥劑型的改進(jìn)： 已開發(fā)的二性霉素 B脂質(zhì)體有三種包括二性霉素 B脂質(zhì)體、脂質(zhì)復(fù)合物和膠體分散體，均為靜脈給藥。二性霉素 B脂質(zhì)體 當(dāng)于兩性霉素 ，（腎毒性下降）分別為 19%和 37% 。 伊曲康唑以可溶性輔料羥丙基制成 223。環(huán)糊精劑型，空腹吸收快，血漿濃度高，生物利用度提高至 55%，對(duì)深部真菌、曲霉菌感染有效。 真菌細(xì)胞壁抑制劑的研發(fā) ? 卡泊芬凈 ,Caspofungin,商品名科賽斯，被稱為抗真菌的青霉素，對(duì)念珠菌和曲霉菌感染有效；與氟康唑、伊曲康唑合用治療白色念珠菌、隱球菌和粗孢子菌感染有協(xié)同作用，療效及耐受性好，毒性低； ? 西洛芬凈 ,Cilofungin,對(duì)念珠菌和曲霉菌感染有效；其溶血作用僅為棘白霉素的 1/10； 三唑類抗真菌藥進(jìn)展迅速 ?代表藥有氟康唑、伊曲康唑和優(yōu)立康唑； ?其特點(diǎn)為 抗真菌譜廣、血漿半衰期長(zhǎng)、可在角化組織及肺 /脾中蓄積； ?因而用于甲癬和全身真菌感染治療。 抗真菌藥的合理應(yīng)用 ? 目前公認(rèn)的深部真菌感染的預(yù)防性治療的指征為 粒性白細(xì)胞減少的血液病患者，骨髓、心、肝移植者或 ICU危重患者； ? 深部真菌感染的治療 首先要明確有無真菌感染；何種類型真菌感染；對(duì)哪種抗真菌藥敏感或耐藥。 經(jīng)驗(yàn)性早期抗真菌治療的依據(jù)是：具備真菌感染的高?；颊撸挥性l(fā)病不能解釋的癥狀和體征；有真菌寄殖證據(jù)；達(dá)到經(jīng)驗(yàn)性早期治療條件。 抗 真 菌 用 藥 方 案 ? 念珠菌屬感染 – 氟康唑 ─ 為一線藥 200mg， Q12ｈ， IVgtt ? 以下情況使用兩性霉素Ｂ – 有血源性感染證據(jù)，并血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者 – 克柔念珠菌、毛霉菌（氟康唑天然耐藥） – 氟康唑治療無效（熱帶念珠菌部分耐藥） ? 真菌性中樞感染 – 氟康唑（ 600mg /日，分３次靜脈點(diǎn)滴 ） – 兩性霉素Ｂ，鞘內(nèi)注射 – 兩藥聯(lián)合 ? 血源性感染 需靜脈給藥，并增加劑量 治療中需注意的幾個(gè)問題 ? 抗真菌應(yīng)采取綜合性治療措施 ? 清除感染灶 ? 增強(qiáng)免疫（細(xì)胞免疫、營(yíng)養(yǎng)代謝） ? 抗生素合用問題 – 有確鑿證據(jù)為單純真菌感染應(yīng)停用抗生素！ – 臨床資料提示：大多為雙重感染（有文獻(xiàn)報(bào)告一組病例 49例中雙重感染 45例，占 %，而另組 50例均為雙重感染）此時(shí)可并用窄譜抗生素。 毒付作用的監(jiān)測(cè) 妊娠 /授乳婦女 僅限于危及生命的深部真菌感染 因大劑量抗真菌藥可致畸。 2歲以下兒童 不推薦使用。 嚴(yán)重腎功能不全者： 禁用兩性霉素 B，可減量使用兩性霉素 B 脂質(zhì)體；氟康唑用量應(yīng)按肌酐清除率酌減；肌酐清除率 50ml/min禁止優(yōu)立康唑靜注但可口服， 30ml/min禁用伊曲康唑。 中、中度肝功能不全者： 慎用兩性霉素 B、伊曲康唑、氟康唑；卡泊芬凈 ,Caspofungin,首劑 70mg/d,以后 35 mg/d；長(zhǎng)期用藥者，如出現(xiàn)惡心、疲乏、伴灰白色糞便、棕色尿或黃疸等肝毒性癥狀時(shí)，應(yīng)立即停藥。 配伍禁忌 /注意事項(xiàng)： 不可同 特非那汀 、阿司咪唑、西沙必利、米唑噠倉(cāng)、三唑倉(cāng)同期服用；利福平、苯巴比妥、苯妥英鈉可使伊曲康唑血漿濃度降低；而伊曲康唑可使環(huán)孢菌素的血藥濃度升高。 停藥問題： ? 病灶被清除、體征消失、體溫及白細(xì)胞計(jì)數(shù)與分類正常５天； ? 中樞感染至少用藥半年； ? 使用兩性霉素Ｂ者，總劑量３ ５克。 ? “抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 ” 全文（ Word文本） 由中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中華醫(yī)院管理學(xué)會(huì)藥事管理專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)聯(lián)合制定， 請(qǐng)參閱相關(guān)文件 。 謝謝大家！