【正文】 o1電流下降多發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平。鉀通道下調(diào)如在短期內(nèi)產(chǎn)生適應(yīng)，心動周期中除極延長，興奮收縮耦聯(lián)可緩解心輸出量的下降。然而，鉀通道下調(diào)如果不能長期適應(yīng)，患者易發(fā)生后除極，導致復極不均一而產(chǎn)生室性心律失常。2．藥物誘發(fā)長QT綜合征很多心血管藥物和非心血管藥物均可誘發(fā)長QT綜合征，特別是阻斷Ikr的藥物。如Ia類抗心律失常藥物奎尼丁，Ⅲ類抗心律失常藥物d索他洛爾，抗精神病藥硫利達嗪，抗組胺藥特非那定及抗菌藥物紅霉素等，詳見表2所列。這些藥物都有阻斷快速激活外向整流鉀電流（Ikr），延長心肌復極時間的作用。其誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速發(fā)生的原因系由于APD過度延長引發(fā)早后去極的觸發(fā)活動及復極不均一所致。藥物誘發(fā)長QT綜合征，目前機制尚不清楚，可能原因是由于鉀通道富足，表達量正常，但當單一通道發(fā)生突變，表達量減少，本身雖不引起臨床癥狀，服用某種藥物后則誘發(fā)心律失常。此外，離子通道基因的良性多態(tài)可能增加藥物結(jié)合力和通道阻滯，如HERG鉀通道孔道內(nèi)孔的獨特結(jié)構(gòu)使藥物容易進入而阻滯通道引起LQT2。LQTS發(fā)生與性別有關(guān)，往往女性發(fā)生率高于男性。獲得性LQTS還常發(fā)生于心肌缺血，心動過緩，代謝異常（如低血鉀、低血鎂及低血鈣等電解質(zhì)紊亂）及低蛋白飲食等。第三節(jié) 藥源性心律失常藥源性心律失常分為因藥物明顯影響心肌電生理過程而導致的心律失常及藥物過量中毒產(chǎn)生心臟抑制所引起的心律失常。前者稱為藥物的致心律失常作用（proarrhythmia），是指藥物在治療量或治療量以下誘發(fā)新的心律失?；蚣又卦械男穆墒С?。后者為藥物的毒性作用。一、藥物致心律失常的類型及機制藥物所致心律失常多種多樣，可以是原有心律失常的加重，也可誘發(fā)新的心律失常。常見類型如下：（一）誘發(fā)新的心律失常1．室上性快速心律失常 房性期前收縮及房性心動過速；非陣發(fā)性室上性心動過速。2．室性快速心律失常 尖端扭轉(zhuǎn)型室速；持續(xù)性或非持續(xù)性室性心動過速；心室撲動或心室顫動。3．過緩性心律失常 竇性心動過緩或竇性停搏；房室傳導阻滯。（二）原有心律失常的加重1．發(fā)作的持續(xù)時間、發(fā)生頻率及異位節(jié)律的比例增加。2．發(fā)作的類型加重。（三）加重電生理試驗致心律失常1．非持續(xù)性室速轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)性室速。2．較小的期前刺激就可誘發(fā)心律失常。藥物致心律失常作用的機制與疾病等引起心律失常的機制基本相同，也是由沖動形成異常，沖動傳導異?；蚨呒娑兄稹_動形成異常多見于藥物引起的早后去極（如奎尼?。┗蜻t后除極（如強心苷）的觸發(fā)活動。沖動傳導異常多見于藥物的傳導阻滯作用引起的復極化不均一所形成的折返激動（如氟卡尼等）。自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)改變心室有效不應(yīng)期導致QT間期改變。抑制竇房結(jié)和房室結(jié)的功能，多見于β阻滯劑和胺碘酮。負性心肌收縮力作用而加重心力衰竭及相關(guān)的心律失常。心肌缺血及特異質(zhì)反應(yīng)如奎尼丁暈厥等均可產(chǎn)生致心律失常作用。二、具有致心律失常作用的藥物（一）心血管系統(tǒng)藥物1．抗心律失常藥物幾乎所有的抗心律失常藥物都具有一定的致心律失常作用。Ⅰc類藥恩卡尼、氟卡尼等易致持續(xù)性室性心動過速；Ⅰa類藥奎尼丁和Ⅲ類藥索他洛爾、溴芐銨等易致尖端扭轉(zhuǎn)型室速；β受體阻滯藥、鈣通道阻滯藥等易致室上性心律失常。（1）Ⅰa類藥物 “奎尼丁暈厥”是由于奎尼丁誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速所致。%~9%，大多數(shù)病人在用藥后的1周內(nèi)發(fā)生，少數(shù)病人可在用藥一年后發(fā)生。普魯卡因胺的致心律失常發(fā)生率遠低于奎尼丁，其致心律失常主要發(fā)生在靜脈給藥時。QT間期過度延長，心動過緩，慢性充血性心衰，低血鉀、低血鎂等電解質(zhì)紊亂均可提高藥物致心律失常的可能性。（2）Ⅰc類藥物 1988年心律失常抑制試驗（Cardiac Arrhythmia Suppression Trials, CAST）的臨床研究表明這類藥物可增加心肌梗死后患者的病死率，主要原因是增加患者致死性心律失常的發(fā)生率。該類抗心律失常藥誘發(fā)的心律失常多為單一形態(tài)的持續(xù)室性心動過速，其發(fā)生與折返形成密切相關(guān)。（3）Ⅲ類藥物 Ⅲ類抗心律失常藥物通過延長APD和ERP能有效地終止折返激動，抑制程序電刺激誘發(fā)的室性心動過速，降低除顫閾值。然而1994年對d索他洛爾進行的臨床試驗（survival with oral dsotalol, SWORD）結(jié)果顯示，該藥不但沒有降低心肌梗死后病人的病死率，反而使其增加。與安慰劑組比，d索他洛爾使病人死亡率增加一倍。女性病死率明顯高于男性，病死率發(fā)生可能與d索他洛爾誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速密切相關(guān)。2．擴血管藥 包括前列環(huán)素（prostacycline），普尼拉明（prenylamine），利多氟嗪（lidoflazine），芐普地爾（bepridil）。3．正性肌力藥 包括氨力農(nóng)（amrinone），米力農(nóng)（milrinone），多巴酚丁胺（dobutamine），地高辛（digoxin）。（二）非心血管系統(tǒng)藥物除了抗心律失常藥物等心血管藥物可致心律失常外，很多非心血管藥物也可引起心律失常。包括抗精神病藥，如吩噻嗪類，氟哌啶醇；抗抑郁藥，如丙米嗪（imipramine）、馬普替林（maprotiline）、曲唑酮（trazodone）；抗組胺藥，如特非那定（terfenadine）；抗微生物藥物，如紅霉素（erythromycin）、氯喹（chloroquine）等。第四節(jié) 心律失常的治療（一）藥物治療應(yīng)用常用的ⅠⅣ類抗心律失常藥物及其它的具有抗心律失常作用的藥物，如地高辛、腺苷、硫酸鎂等。（二）電學治療1．DC電復律；2．導管射頻消融術(shù)，切斷快速性心律失常的沖動回路，適用于AV結(jié)折返性快速性心律失常，也適用于Af及AF；3．埋植心復律除顫器（implantable cardiac defibrillator, ICD），適用于心室顫動或室性心動過速所致的心臟驟停；自發(fā)的持續(xù)性室性心動過速；原因不明的暈厥；LQT綜合征等。（三）基因治療近年來的一個研究趨向是心律失常的基因治療，即通過轉(zhuǎn)送目的基因到靶細胞獲得表達來治療基因缺陷疾病。在心血管領(lǐng)域應(yīng)用較早的有轉(zhuǎn)入β腎上腺素受體和肌漿網(wǎng)鈣泵改善心衰；轉(zhuǎn)入熱休克蛋白70縮小缺血再灌注梗塞面積等。轉(zhuǎn)基因治療心律失常亦在國際上愈來愈受到重視，心律失常發(fā)生的離子通道學機制為通道功能亢進或低下，其原因是由于通道基因突變使蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，蛋白質(zhì)合成后不能被運出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，造成細胞膜通道蛋白表達減少。如某些HERG基因突變引起的長QT綜合征就是通過這一機制而發(fā)生的。通過轉(zhuǎn)基因來高度表達HERG基因使動作電位縮短，實驗中EAD消失，提示可治療長QT綜合征。，結(jié)果使房室傳導減慢，預示可用來減慢房顫時的心室率。隨著心律失?；驒C制研究的不斷深入，基因治療必將成為醫(yī)學界新的研究熱點。15 / 1