【正文】 氨基酸的氨基，所以D構(gòu)型比L構(gòu)型更是必需的。通過(guò)對(duì)D2甲基琥珀酰L脯氨酸的2位甲基與底物的R2取代基比較，說(shuō)明了甲基占據(jù)了與L氨基酸側(cè)鏈的相同位點(diǎn)。其中，在眾多的對(duì)琥珀酰L脯氨酸的修飾化合物中，最重要的結(jié)構(gòu)變化為使用可提高鋅離子對(duì)ACE的親和力的其它基團(tuán)來(lái)取代琥珀酰酯。當(dāng)用巰基來(lái)取代琥珀酰酯，得到3巰基丙?；鵏脯氨酸。此化合物的IC50值為200nm，其作用比琥珀 琥珀酸L脯氨酸 D2甲基琥珀酰L脯氨酸 3巰基丙?；鵏脯氨酸 卡托普利酰L脯氨酸強(qiáng)100倍，另外，在抑制血管緊張素Ⅱ引起的血管收縮和血管加壓的效應(yīng)的方面，它的作用是替普羅肽的10到20倍。當(dāng)在其2位引入甲基時(shí)，其活性得到進(jìn)一步的提高，即為卡托普利為第一個(gè)上市的ACE競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑?？ㄍ衅绽aptopril化學(xué)名為1(3巰基2D甲基1氧丙基)L脯氨酸(1(3Mercapto2Dmethyl1 oxopropyl)Lproline)。又名開(kāi)博通、巰甲丙脯酸。本品是一種白色或類(lèi)白色結(jié)晶粉末，略帶有大蒜氣味。卡托普利有兩種晶形，一種為不穩(wěn)定的，熔點(diǎn)較低，~88℃，另一種為穩(wěn)定型，熔點(diǎn)較高，~℃?？ㄍ衅绽Y(jié)構(gòu)中有兩個(gè)手性中心都是S，S構(gòu)型，用無(wú)水乙醇溶解后，測(cè)得其比旋度為[a]176。在生產(chǎn)過(guò)程中可出現(xiàn)R，S的異構(gòu)體，其比旋度大約為+50176。，卡托普利具有酸性，其巰基也顯示一定弱酸性。本品在25℃下可溶于水、甲醇、乙醇、異丙醇、氯仿、二氯甲烷，在乙酸乙酯中略溶，在玉米油的溶解度低于1mg/ml，但在合成的甘油三醋酸酯25℃時(shí)溶解度超過(guò)20mg/ml。由于巰基的存在，卡托普里能夠發(fā)生二聚反應(yīng)而形成巰橋，其中，將近有40~50％以原藥形式排泄，而剩下的以二巰聚合體或卡托普利半胱胺酸二硫化物形式排泄?？ㄍ衅绽暮铣墒怯?甲基丙烯酸和硫羥乙酸加成，得到外消旋2甲基3乙酰巰基丙酸，該酸經(jīng)氯化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為酰氯后與L脯氨酸反應(yīng)生成(R,S+S,S)體的乙?？ㄍ衅绽?。加入二環(huán)己基胺成鹽，因其在硫酸氫鉀溶液中的溶解度不同而分離，得到(S,S)體。堿水解除去保護(hù)基得到卡托普利?？ㄍ衅绽茄芫o張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的代表藥物，具有舒張外周血管，降低醛固酮分泌，影響鈉離子的重吸收，降低血容量的作用。使用后無(wú)反射性心率加快，不減少腦、腎的血流量，無(wú)中樞副作用，無(wú)耐受性，停藥后也無(wú)反跳現(xiàn)象。 卡托普利的巰基不僅提供了優(yōu)良的抑制ACE活性，而且可引起還與兩個(gè)副作用有關(guān)，即皮膚發(fā)疹和味覺(jué)障礙有關(guān)。當(dāng)卡托普里的劑量減少或中斷時(shí)，這些副作用通常消除。將這些副作用歸因于巰基的存在的有利旁證為青霉胺也有相似的副作用。2. 二羧基的ACE抑制劑 此類(lèi)藥物以羧基和鋅配位，雖然羧基的配位不及巰基，但克服秋季存在的副作用。這些化合物的一般結(jié)構(gòu)表示如下：這些化合物為三肽底物的類(lèi)似物，其中C端(A)和前末端(B)氨基酸被保留，但第三個(gè)氨基酸被N端羧甲基(C)取代，與在卡托普利的情況類(lèi)似，C端脯氨酸類(lèi)似物提供最佳的活性。當(dāng)R3為甲基(如B為丙氨酸)和R4位芐乙基時(shí)，得到了依那普利拉(enalaprilat)，與卡托普利的活性相比較，依那普利拉的活性比卡托普利的活性強(qiáng)10倍，研究表明依那普利拉與鋅離子螯合的能力低于卡托普利。依于血管緊張素Ⅱ水解作用的過(guò)渡態(tài)模擬物，提高其結(jié)合力被認(rèn)為是必要的。依那普利拉在不穩(wěn)定肽鍵處有一個(gè)四面體碳、仲胺、羧基和芐乙基都有助于與ACE的結(jié)合。仲胺位于不穩(wěn)定的酰胺氮原子的相同位置，離子化的羧酸能夠與鋅離子形成離子鍵，芐乙基模擬血管緊張素Ⅱ中苯丙氨酸的疏水側(cè)鏈。依那普利拉與ACE 水解血管緊張素 I 的過(guò)渡態(tài)比較盡管依那普利拉靜脈注射時(shí)，具有良好的活性。但其口服生物利用度較低，依那普利拉經(jīng)酯化作用，生成依那普利(Enalapril)，依那普利是一個(gè)有著良好口服生物利用度的化合物。依那普利拉的兩個(gè)羧酸基和仲胺導(dǎo)致了其親脂性低和口服生物利用度較低，另外，口服活性低也被認(rèn)為與兩性離子的形成有關(guān)，依那普利拉和依那普利的仲胺依那普利的生物活化的pKa值的比較，支持這一說(shuō)法，依那普利拉鄰近的羧基離子化后，能有效地提高仲胺的堿性，而在依那普利中。因此，在小腸內(nèi)，依那普利拉中仲胺將被離子化，與鄰近的羧基形成兩性離子；而在依那普利中，它主要以非離子形式存在。盡管依那普利在體外實(shí)驗(yàn)中，其活性將減少1000倍，但它和依那普利拉在小腸內(nèi)對(duì)血管緊張素Ⅱ都有相同的抑制作用，隨后研究表明依那普利在體內(nèi)經(jīng)歷一個(gè)生物活化過(guò)程，它為依那普利拉的前藥。已被批準(zhǔn)臨床使用其他八種含羧基的ACE抑制劑如下，從化學(xué)角度來(lái)說(shuō)賴諾普利(Lisinopril)在兩方面較為特殊，首先，堿性賴氨酸基團(tuán)(R1=CH2CH2CH2NH2)取代了標(biāo)準(zhǔn)非極性丙氨酸(R＝CH3)殘基；第二，由于兩個(gè)羧基沒(méi)有被酯化，因此它需要代謝激活。賴諾普利與依那普利維同時(shí)代開(kāi)發(fā)的，盡管增加了一個(gè)可離子化羧基基團(tuán)，口服活性不如依那普利，但賴諾普利的口服吸收優(yōu)于依那普利拉，這是因?yàn)橐滥瞧绽唾囍Z普利的體外實(shí)驗(yàn)表明賴諾普利的作用效果優(yōu)于依那普利拉，賴諾普利和卡托普利也是當(dāng)前唯一使用的兩個(gè)非前藥的ACE抑制劑。 賴諾普利 莫昔普利喹那普利 雷米普利 群多普利 螺普利 貝那普利 培哚普利 臨床上使用的其他的ACE抑制劑在結(jié)構(gòu)上主要區(qū)別在于C端連有與依那普利和卡托普利類(lèi)似的環(huán)狀氨基酸。賴諾普利含有一個(gè)脯氨酸的吡咯啉環(huán)，而所有其它藥物含有較大的二環(huán)或螺環(huán)。卡托普利的吲哚啉類(lèi)似物的研究表明與羧肽酶A一樣，ACE也含有類(lèi)似的疏水“口袋”，這導(dǎo)致了當(dāng)初提出的模型進(jìn)行修改并促進(jìn)了含有較大的疏水環(huán)系修改的ACE抑制基鍵合模型的ACE抑制劑的進(jìn)展。貝那普利(Benazepril)、莫昔普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(Quinapril)、雷米普利(Ramipril)、螺普利(spirapril)以及群多普利(Trandolapril)結(jié)構(gòu)中環(huán)系使與藥物結(jié)合能力和作用增強(qiáng)，這樣的環(huán)系也導(dǎo)致在藥物在吸收、蛋白粘合、排泄、起效、作用持續(xù)時(shí)間以及劑量不同。賴諾普利和依那普利以原藥形式排泄，而所有其他ACE抑制劑需經(jīng)歷一定程度的代謝活化。所有含二羧基和磷?；那八幎急仨毥?jīng)肝酯酶催化，才具有其生物活性。貝那普利、福辛普利、喹那普利以及雷米普利能形成葡萄苷酸聚合物，這種聚合物能夠以它們的前藥形式或活性形式出現(xiàn)。所有ACE抑制劑直接與羧基相連的碳原子是環(huán)系的一個(gè)組成部分，它對(duì)聚合物的形成有立體障礙影響，但貝那普利例外，貝那普里含有未取代的甲叉基，具有較小的立體障礙，因此容易形成聚合物。莫昔普利、培多普利和雷米普利能通過(guò)環(huán)化反應(yīng)而形成二酮哌嗪。依那普利馬來(lái)酸鹽　Enalapril Maleate化學(xué)名為(S)1[N[1(乙氧羰基)3苯丙基]L丙氨酰]L脯氨酸順2丁烯二酸鹽(1：1) ((S)1[N[1(Ethoxycarbonyl)3phenyl propyl]Lalanyl]Lproline.(Z)2butene dioate (1：1)salt)。本品是一種白色無(wú)臭結(jié)晶粉末。~144℃。依那普利結(jié)構(gòu)中有三個(gè)手性中心，故呈現(xiàn)旋光性，[a](甲醇1％)，能溶于水、丙酮，易溶于甲醇、乙醇和DMF，難溶于氯仿、乙醚、正己烷等。通過(guò)核磁共振確定依那普利結(jié)構(gòu)中的苯丙氨酰脯氨酸的酰胺鍵，發(fā)生慢旋轉(zhuǎn)現(xiàn)象，由此斷定脯氨酸的吡咯環(huán)存在順、反兩種異構(gòu)體(cis和trans)。依那普利水溶液在pH3時(shí)，最為穩(wěn)定。降解速率與pH值有關(guān)。在室溫條件，pH3，t90262天，大約10％主要降解為雙酮吡嗪衍生物。相同溫度條件，pH2或5，t90114天，其pH2條件下，降解主產(chǎn)物為雙酮吡嗪衍生物，pH5條件下，降解產(chǎn)物為依那普利拉。與卡托普利一樣，固體狀態(tài)的依那普利馬來(lái)酸鹽非常穩(wěn)定，室溫貯存數(shù)年不會(huì)降解，依那普利馬來(lái)酸鹽水溶液可水解為依那普利拉和雙酮吡嗪衍生物。依那普利是依那普利拉的乙酯，依那普利拉為一種長(zhǎng)效的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，依那普利其前體藥物。經(jīng)口服給藥，依那普利水解代謝活化為依那普利拉，可治療原發(fā)性高血壓。只能靜脈注射。依那普利馬來(lái)酸鹽合成是以a酮基苯丁酸乙酯和L丙氨酰L脯氨酸縮合得希夫氏堿，經(jīng)氫化還原亞胺鍵，得到SSS和RSS兩種旋光異構(gòu)體。與馬來(lái)酸成鹽在乙腈中分部結(jié)晶值得?；蛴?溴苯丁酸乙酯與L丙氨酰L脯氨酸縮合制得。③ 含有膦?；腁CE抑制劑 非巰基ACE抑制劑研究也促進(jìn)了含磷的化合物的發(fā)展，次磷酸能夠以與依那普利相似的方式和ACE結(jié)合，鋅離子與次磷酸的相互作用與巰基和羧基與鋅離子的結(jié)合方式相類(lèi)似，另外，與依那普利和其他的含羧基的ACE抑制劑一樣，此化合物能夠形成離子鍵、氫鍵以及疏水鍵，它唯一的特征就是亞磷酸的結(jié)構(gòu)更接近于四面體中間體的結(jié)構(gòu)。然而，與依那普利和其他含羧基的ACE抑制劑不同的是，因?yàn)閺母彼岬腘原子處移去了兩個(gè)原子和在脯氨酸的H原子與疏水的卞基環(huán)之間的間距比含羧基的ACE抑制劑多出一個(gè)原子長(zhǎng)度，所以這個(gè)中間體的間距較短。與含羧基的ACE抑制劑類(lèi)似，對(duì)C端疏水環(huán)系的結(jié)構(gòu)改造導(dǎo)致了亞磷酸的4環(huán)己烷脯氨酸類(lèi)似物的發(fā)展，即得到福辛普利福辛普利的生物活化拉(Fosinprilat)它的作用效果優(yōu)于卡托普利，但低于依那普利拉。在亞磷酸與芐基之間間距的差異也許是造成后者在作用方面的不同的緣故，類(lèi)似于含羧基的ACE抑制劑，福辛普利拉具有強(qiáng)疏水性和弱口服活性，其前藥福辛普利包含一個(gè)烷基，這個(gè)烷基能使福辛普里具有較好的脂溶性，同時(shí)也能提高其生物利用度，福辛普利拉經(jīng)腸壁和肝的酯酶催化，便形成了福辛普利。福辛普利為含磷酰結(jié)構(gòu)ACE抑制劑，以磷?；cACE酶的鋅離子結(jié)合，福辛普利在體內(nèi)能經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄。如肝功能不佳，在腎代謝，如腎功能損傷，則在肝代謝，而無(wú)蓄積毒性。適用肝或腎功能不良病人使用。④ACE抑制劑的構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)CE是一個(gè)立體選擇性的藥物靶點(diǎn)。由于在臨床上的ACE抑制劑是以二肽底物或三肽底物來(lái)起作用的，因此它們必須包含與自然界的L氨基酸的構(gòu)形一致的一個(gè)立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，在ACE抑制劑的早期發(fā)展階段，就發(fā)現(xiàn)末端羧基的D氨基酸的化合物幾乎沒(méi)有ACE抑制作用，進(jìn)一步確定這種立體構(gòu)型。后來(lái)，進(jìn)一步證實(shí)這種假想，羧基或R1取代基的構(gòu)型無(wú)論什么時(shí)候被改變，其抑制劑的活性都減少100－1000倍，在依那普利及其它含羧基的ACE抑制劑中，都滿足S,S,S 的構(gòu)型并得到較佳的酶抑制作用。1. N環(huán)上必須含有與ACE 底物C端羧酸酯相似的羧基2. 在N環(huán)上連有較大疏水基團(tuán)有利于增加藥效和改變藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)3. A、B或C部分須與鋅離子結(jié)合4. 巰基有利于與鋅離子結(jié)合5. 巰基可使皮膚和味覺(jué)障礙6. 巰基由于可形成二硫化物而減少其作用時(shí)間7. 以模仿肽水解的過(guò)渡狀態(tài)的羧基或磷酰基可與鋅離子結(jié)合8. 將羧基或磷酸基酯化可得其可口服的前藥9. X通常為與丙胺酸側(cè)連相似的甲基，在二羧基衍生物，X為正丁氨基，它為非前體藥物的口服ACE抑制劑10. 當(dāng)ACE抑制劑的立體化學(xué)與L氨基酸的立體化學(xué)一致時(shí)，可產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體?？ㄍ衅绽透Ｐ疗绽际撬嵝运幬?，而其它ACE抑制劑都是兩性藥物，N環(huán)上連有羧基為所有的ACE抑制劑的共同結(jié)構(gòu)特征，~，在正常生理的pH值下，它主要以離子形式存在，位于雙羧基系列中的仲胺，其pKa值大小和離子化程度依賴于鄰近的官能團(tuán)是否處于前藥或活性狀態(tài)。在前藥狀態(tài)里，它與一個(gè)酯相鄰，此時(shí)堿性較低，在正常生理的pH值下，主要以非離子形式存在；在活性狀態(tài)中，它與一個(gè)離子化的羧基相鄰，它將提高胺的堿性和離子化程度；同樣地，呈堿性的胺也提高相鄰的羧基的酸性，以致它的pKa值通常低于連接在N－環(huán)上的羧基的pKa值。賴諾普利中。ACE抑制劑的LogP值和其他藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與其活性也較大的關(guān)系，除了依那普利和賴諾普利之外，所有其它化合物都具有良好的脂溶性，含疏水的雙環(huán)系的化合物，其脂溶性高于含有脯氨酸的化合物的脂溶性，貝那普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利以及群多普利的LogP值與卡托普利和依那普利的LogP值比較都說(shuō)明這一點(diǎn)。依那普利拉的疏水性高于其前藥，它也是當(dāng)前唯一以靜脈注射為給藥方式的ACE抑制劑。就溶解性來(lái)說(shuō)，賴諾普利是疏水性最強(qiáng)的ACE抑制劑，但與依那普利拉不同的是它具有口服活性。對(duì)于這種現(xiàn)象一個(gè)可能解釋是在十二指腸里，賴諾普利以雙兩性離子形式存在。在雙兩性離子中，離子化基團(tuán)能夠相互結(jié)合。賴諾普里能夠以網(wǎng)狀中性電荷形式通過(guò)脂雙層。ACE抑制劑的口服活性的范圍為13％~95％，如此大的范圍很可能因這些藥物的親脂性和首過(guò)效應(yīng)的差異而應(yīng)起的。ACE 抑制劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥物L(fēng)ogP口服生物利用度活性代謝物蛋白結(jié)合率起效時(shí)間藥效時(shí)間貝那普利37%貝那普利拉95%124卡托普利60~75%25~30%~6~12依那普利60%依那普利拉50~60%124依那普利拉6福辛普利—36%福辛普利拉95%124賴諾普利25~30%25%124莫昔普利—13%莫昔普利50~90%124培哚普利65~95%培哚普利拉60~80%124喹那普利60%喹那普利拉97%124雷米普利50~60%雷米普利拉73%