【正文】 與白蛋白結(jié)合。靜脈給藥后穩(wěn)態(tài)時分布容積約為1400 L。決奈達隆被廣泛代謝，主要被CYP 3A。初始通路包括Ndebutylation形成形成活性Ndebutyl代謝物，氧化脫氨作用形成無活性的丙酸代謝物，和直接氧化作用。各種代謝物進行進一步代謝產(chǎn)生超過30種未鑒定的代謝物。Ndebutyl 謝物表現(xiàn)出藥效學(xué)活性但是強度為決奈達隆的1/10至1/3。用口服決奈達隆質(zhì)量平衡研究中(14C標記)約6%的標記劑量在尿中被排泄，主要為代謝物(尿中無未變化化合物排泄)，而84%在糞中排泄，主要為代謝物。決奈達隆及其Ndebutyl活性代謝物至少占血漿中由此產(chǎn)生的放射性小于15%。靜脈給藥后決奈達隆的血漿清除率范圍從130至150L/h。決奈達隆的消除半衰期范圍從13至19小時。2008年ANDROMEDA試驗因鹽酸決奈達隆增加不穩(wěn)定心力衰竭患者的病死率而提前終止，ATHENA研究顯示，鹽酸決奈達隆組死亡和住院主要終點事件的發(fā)生率(%)低于安慰劑組(%)，對結(jié)果進行分析發(fā)現(xiàn)，%%。Hohnlosfir等研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，鹽酸決奈達隆還可明顯減少房顫患者因心血管事件的住院率及總病死率。Ⅱ期臨床研究，Dronedarone不同劑量抗房顫的臨床研究，用安慰劑作為對照，共納入了270例患者，分組應(yīng)用Dronedarone 800、1200、1600mg／d(每日分兩次服用)，進行了6個月的隨訪，觀察房顫患者復(fù)律后竇律維持的情況。結(jié)果顯示，與安慰劑相比Dronedarone的抗房顫效果明顯。到試驗結(jié)束，維持竇律800mg/d組仍有35%，而安慰劑組僅10%，在Dronedarone組，房顫復(fù)發(fā)的中位時間為60日，；隨訪中，～%的患者自發(fā)復(fù)律(%、%%，%，（P=)，藥物的應(yīng)用對再次電復(fù)律沒有影響；藥物所致的QTc延長僅在1600mg／d組中發(fā)現(xiàn)，平均延長39ms(P=)；因不良反應(yīng)而停藥的22例患者均為胃腸道反應(yīng)，主要是惡心、嘔吐、腹瀉等，未發(fā)現(xiàn)甲狀腺、眼、肺、肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。該試驗得出結(jié)論，房顫及復(fù)律后使用800mg/d Dronedarone有效且安全，不良反應(yīng)更少。12個月隨訪期間未觀察到尖端扭轉(zhuǎn)室速的發(fā)生。在說明書中任何處描述擔(dān)憂下列安全性：1)新心衰或心衰惡化[見警告和注意事項()]2)鉀消耗利尿藥的低鉀血癥和低鎂血癥[見警告和注意事項()]3)QT延長[見警告和注意事項()]在AF或AFL患者每天2次400mg決奈達隆的安全性評價是基于5項安慰劑對照研究，ATHENA，EURIDIS，ADONIS，ERATO和DAFNE。這些研究中，總共6285例患者被隨機化和治療，3282例患者用MULTAQ 400mg每天2次，和2875例用安慰劑。跨研究平均暴露為12個月。ATHENA最長隨訪為30個月。在臨床試驗中，因為不良反應(yīng)過早停藥，%%。用MULTAQ治療停藥的最常見原因是胃腸道疾患(%相比安慰劑組)和QT延長(%%)。在5項研究用MULTAQ每天2次400 mg觀察到最頻不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐和虛弱。表1顯示在AF或AFL患者用決奈達隆每天2次400mg比用安慰劑更常見不良反應(yīng)，按系統(tǒng)器官類別和頻度下降順序列出。表2列舉不良實驗室和ECG效應(yīng)。用MULTAQ治療患者還曾報道發(fā)生率低于1%的光敏反應(yīng)和味覺異常。用MULTAQ每天2次400mg報道下列實驗數(shù)據(jù)/ECG參數(shù)。人口統(tǒng)計因子例如性別或年齡對治療出現(xiàn)不良事件的評估未提示任何特殊子組不良事件過多。Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯或病竇綜合征(已置入有功能的起搏器者除外)、心動過緩(50bpm)、QTcBazett間隔≥500ms或PP間隔280ms和肝損傷嚴重者均忌用MUT TAQ，妊娠或有可能懷孕的婦女或哺乳婦女忌服該藥。孕婦服之可能損及胎兒。MUL TAQ不應(yīng)與下述藥物合用：強CYP3A抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑，伏立康唑，環(huán)孢霉素，tehhromycin，克拉霉素，奈法唑酮，利托那韋)或延長QT間期、可能增加扭轉(zhuǎn)型心律危險的藥物或中草藥(如吩噻嗪、抗精神病藥，三環(huán)類抗抑郁藥，某些抗生素和I、Ⅱ類抗心律失常藥物)。2009年，美國心臟協(xié)會(AHA)年會上公布的RecordAF注冊研究是一項首次關(guān)于新近診斷房顫患者治療現(xiàn)狀的全球范圍內(nèi)的前瞻性觀察性研究，目的在于評價新近診斷為陣發(fā)性及持續(xù)性房顫患者節(jié)律控制及心率控制策略隨訪1年的臨床效果。共21個國家5604例患者入選，主要終點為實現(xiàn)節(jié)律或室率控制，發(fā)生以下臨床事件：心血管死亡、需要住院的卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、心肌梗死及因心律失?；蚱渌呐K原因住院。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，31%的房顫患者在1年內(nèi)進展為持續(xù)性房顫，心血管臨床事件率高達18%，因心臟原因住院率為l7％，年病死率為3%；55%的臨床醫(yī)師傾向于首選節(jié)律控制策略。盡管節(jié)律控制組的房顫控制率超過室率控制組(60%比47%)，隨訪結(jié)果并未顯示出更佳的臨床療效(兩組心血管事件發(fā)生率分別為17%、18%)。RecordAF注冊研究的結(jié)果反映了目前房顫藥物治療的窘境和真實世界。目前，胺碘酮、索他洛爾、普羅帕酮等是臨床上治療心律失常的主要藥物。決奈達隆是一種新型的Ⅲ類抗心律失常藥物，由賽諾菲安萬特公司研究開發(fā)，2009年7月1日在美國批準上市（全球首次批準上市），用于急性心房纖顫（AF）與心房撲動癥（AFL）。臨床研究結(jié)果顯示，同時具有Ⅰ類，Ⅱ類，Ⅳ類抗心律失常藥物的某些作用。決奈達隆可抑制鈉、鉀、鈣內(nèi)流，還可拮抗α和β腎上腺素能受體。與胺碘酮不同的是，決奈達隆很少影響甲狀腺受體，治療房顫和房撲，維持竇性心律的療效好，患者的耐受性也較好，這一點已被大規(guī)模臨床試驗證實。是美國治療房顫和房撲使之迅速轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律的最佳藥物療法。目前我國臨床常用的抗心律失常藥物有許多潛在的毒副作用，如長期服用胺碘酮的病人中5～10% 出現(xiàn)肺纖維化、心衰加重、甲狀腺功能低下及肝毒性；伊布利特則口服生物利用度低，通常注射使用，也沒有索他洛爾及普羅帕酮的毒性反應(yīng)。決奈達隆是胺碘酮的衍生物，由于它不含碘，親脂性較低，因此其保持了胺碘酮的療效，而沒有胺碘酮的心外不良反應(yīng)。決奈達隆是在一項包含7000多名患者的臨床開發(fā)計劃框架內(nèi)進行研究的。決奈達隆屬于過去20年里心房顫動治療領(lǐng)域的主要創(chuàng)新之一。研究表明，作為一種抗心律失常藥物，決奈達隆適用于患有陣發(fā)性或持續(xù)性房顫或房撲患者；有房顫或房撲病史并合并心血管危險因素的患者，無論當(dāng)前為竇性心律或即將實施心臟復(fù)律，均能有效降低因心血管事件住院的風(fēng)險。據(jù)調(diào)查顯示，抗心律失常藥物的實際市場規(guī)模，預(yù)計2009年為4億元，年復(fù)合增長率為15%左右。因此國內(nèi)抗心律失常藥物的市場潛力巨大14．產(chǎn)品注冊分類及開發(fā)所需藥理臨床試驗費用制劑：臨床試驗費用和周期：藥代動力學(xué)+100對隨機對照試驗，費用在260300萬之間，18個月。26 / 26