【正文】 示存在危險(xiǎn)度；R＞104表示有顯著危險(xiǎn)度。由表216中可知，當(dāng)菌渣添加比例為1%~10%時(shí)，菌渣處置率為0和處置率為80%的條件下，人體健康風(fēng)險(xiǎn)值均小于106，表示在此添加比例和處置率的條件下青霉素菌渣飼料化過程危害程度極小，可忽略。由表216中可知，菌渣添加比例相同時(shí)，未處置和處置率為80%的青霉素菌渣人體健康風(fēng)險(xiǎn)表征值有明顯差異，為了探究青霉素菌渣處理后人體健康風(fēng)險(xiǎn)值較未處置情況下的降低效果，本研究將未處置和處置率為80%的青霉素菌渣人體健康風(fēng)險(xiǎn)表征值按式計(jì)算其比值，計(jì)算結(jié)果見表217。 式中 K——風(fēng)險(xiǎn)比值；R0——青霉素菌渣處置率為0時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)值（a1）；R80%——青霉素菌渣處置率為80%時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)值（a1）。表216 青霉素菌渣飼料化過程人體健康風(fēng)險(xiǎn)值（a1）青霉素菌渣添加比例成人兒童暴露量(ADD)風(fēng)險(xiǎn)值(R)暴露量(ADD)風(fēng)險(xiǎn)值(R)未處置處置80%未處置處置80%未處置處置80%未處置處置80%1%1081081071072%1071081071073%1071081071074%1071081071075%1071081071076%1071081071077%1071081071078%1071081071079%10710710710710%107107107107表217 人體健康風(fēng)險(xiǎn)比指表青霉素菌渣添加比例成人風(fēng)險(xiǎn)比值兒童風(fēng)險(xiǎn)比值1%2%3%4%5%6%7%8%9%10%由表217可知，相同的菌渣添加比例下，未經(jīng)處置的青霉素菌渣對(duì)人體健康的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于處置率為80%的情況，而且隨著菌渣添加比例的增加，二者的風(fēng)險(xiǎn)比值將進(jìn)一步增加。 青霉素降解產(chǎn)物風(fēng)險(xiǎn)青霉素降解產(chǎn)物青霉噻唑酸和青霉烯酸均含有青霉噻唑基團(tuán)，進(jìn)入人體后，會(huì)與體內(nèi)的蛋白質(zhì)、多肽等大分子載體結(jié)合，形成青霉噻唑蛋白等全抗原引發(fā)過敏反應(yīng)。青霉素降解產(chǎn)物是青霉素導(dǎo)致過敏的主要原因[65][68]。因?yàn)闆]有足夠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以用來說明青霉素過敏作用的最低無效應(yīng)濃度，因此常用人體臨床數(shù)據(jù)估計(jì)青霉素降解產(chǎn)物的安全水平[69]。青霉素菌渣飼料化過程大部分是經(jīng)口攝入，因此在衡量青霉素致敏量時(shí)主要參考青霉素口服藥臨床反應(yīng)。經(jīng)過國內(nèi)大量臨床病例觀察，%~10%。大部分過敏反應(yīng)都是由直接注射青霉素引起的，青霉素經(jīng)口攝入導(dǎo)致的過敏率遠(yuǎn)低于注射導(dǎo)致的過敏率[70]。青霉素口服藥主要以青霉素V鉀片為主，美國Biocarft制藥公司生產(chǎn)的青霉素V鉀片經(jīng)北京多家醫(yī)院10000例臨床應(yīng)用，%。李家泰[71]等對(duì)青霉素V片劑安全性評(píng)價(jià)研究發(fā)現(xiàn)，服用250mg~%，無1例發(fā)生過敏性休克。楊志廣[72]觀察到一名19歲患者，連續(xù)服用3天青霉素V鉀片，每天三次，每次500mg，第三天出現(xiàn)過敏性休克。王愛霞[73]等人對(duì)使用青霉素V鉀片的7650患者進(jìn)行觀察，用藥量為250mg/次，3次/日，結(jié)果發(fā)現(xiàn)79例患者在3天內(nèi)有不良反應(yīng)；有1974例患者在3~5天后出現(xiàn)不良反應(yīng)；171例患者在5天后出現(xiàn)不良反應(yīng)。本文將文獻(xiàn)中有關(guān)青霉素口服過敏的相關(guān)信息總結(jié)如表218所示。表218 青霉素口服致敏量（mg/d）青霉素服用量年齡用藥時(shí)間癥狀參考文獻(xiàn)250mg411min過敏性休克[74]250mg775d過敏性休克[75]500mg4220min輕度過敏性休克[76]500mg2330min支氣管哮喘[76]500mg262d全身皮疹[76]500mg6610min過敏性休克[77]590mg4220min胸悶、心悸[78]500mg605min過敏性休克[79]500mg491h過敏性休克[80]500mg6010min過敏性休克[81]250mg5310min過敏性休克[82]500mg3010min過敏性休克[83]500mg5230min過敏性休克[84]250mg542min過敏性休克[85]根據(jù)上表，以250mg作為成人過敏臨界量；由于對(duì)兒童過敏反應(yīng)臨床研究較少，兒童過敏臨界量按青霉素口服劑量的相關(guān)規(guī)定，~，每4小時(shí)1次，兒童平均體重參照表211，則每次的攝入量為50~186mg。本研究中成人和兒童青霉素經(jīng)口攝入暴露量見表219。表中成人和兒童青霉素經(jīng)口的日攝入量均小于30mg，均在安全范圍內(nèi)。因此，在菌渣添加比例為1%~10%，未處置和處置率為80%的青霉素菌渣飼料化導(dǎo)致的人體過敏風(fēng)險(xiǎn)均可忽略。表219 青霉素經(jīng)口攝入人體暴露量（mg/d）青霉素菌渣添加比例成人兒童未處置處置80%未處置處置80%1%2%3%4%5%6%7%8%9%10% 青霉素菌渣飼料化的人體健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)模型的構(gòu)建通過表212和表213可知，青霉素人體暴露量的主要貢獻(xiàn)來自于攝食途徑中的肉類、脂肪、蛋、奶、水產(chǎn)品、飲水，其他途徑均可忽略。其中肉類、脂肪、飲水中的青霉素人體暴露量是由青霉素菌渣飼料化導(dǎo)致的，而蛋、奶、水產(chǎn)品中的青霉素人體暴露量是由外界其他原因造成的。本文在建立青霉素菌渣飼料化的人體健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)模型時(shí)，出于安全性考慮，綜合青霉素菌渣飼料化和外界其他原因?qū)θ梭w青霉素暴露量的貢獻(xiàn)，構(gòu)建出的成人及兒童人體暴露量模型見式及：成人暴露量 兒童暴露量 式中 ADD——青霉素人體暴露量（mg/kgd）；103——成人每日青霉素暴露參數(shù)（d1）；103——兒童每日青霉素暴露參數(shù)（d1）；X——菌渣中青霉素殘留量（mg/kg）；Y——菌渣在飼料中的添加比例；Z——菌渣的處置率；——蛋、奶、水產(chǎn)品中的青霉素成人人體暴露量（mg/kgd）；——蛋、奶、水產(chǎn)品中的青霉素兒童人體暴露量（mg/kgd）。由劑量反應(yīng)評(píng)估章節(jié)可知，青霉素菌渣飼料化的參考劑量RfD為24μg/(kgd)，則青霉素菌渣飼料化的人體健康風(fēng)險(xiǎn)模型見式和：成人風(fēng)險(xiǎn)值 兒童風(fēng)險(xiǎn)值 式中 R成——成人風(fēng)險(xiǎn)值（a1）；R兒——兒童風(fēng)險(xiǎn)值（a1）。由成人和兒童風(fēng)險(xiǎn)表征模型可知，相同的菌渣處置率和菌渣添加比例下，兒童的健康風(fēng)險(xiǎn)值大于成人的健康風(fēng)險(xiǎn)值，說明兒童的健康較成人更容易受到青霉素菌渣飼料化的影響。因此在進(jìn)行菌渣添加比例和處置率的相關(guān)研究時(shí)，以兒童可承受的最大值作為人體健康風(fēng)險(xiǎn)的安全界限。根據(jù)兒童風(fēng)險(xiǎn)表征模型可推算出，當(dāng)菌渣中青霉素殘留量為2000mg/kg，風(fēng)險(xiǎn)值為106時(shí)的不同處置率下的菌渣最大允許添加比例以及風(fēng)險(xiǎn)值為104時(shí)的不同處置率下的菌渣最大允許添加比例。具體結(jié)果見表220。表220 不同處置率下菌渣的最大允許添加比例菌渣處置率風(fēng)險(xiǎn)值為106時(shí)的菌渣最大添加比例Y1風(fēng)險(xiǎn)值為104時(shí)的菌渣最大添加比例Y20%28%32%10%31%36%20%35%41%30%40%46%40%47%54%50%56%65%60%70%81%70%94%100%72%100%80%100%90%100%100%100%由表220可知，相同菌渣處置率下，菌渣添加比例大于Y2時(shí)，人體健康風(fēng)險(xiǎn)值大于104，即存在顯著風(fēng)險(xiǎn)；菌渣添加比例大于Y1小于Y2時(shí)，人體健康風(fēng)險(xiǎn)值位于106~104之間，即有潛在的風(fēng)險(xiǎn)；菌渣添加比例小于Y1時(shí)，人體健康風(fēng)險(xiǎn)值小于106，即風(fēng)險(xiǎn)可忽略。尤其是當(dāng)青霉素菌渣處置率大于72%時(shí)，即使100%添加菌渣，其產(chǎn)生的人體健康風(fēng)險(xiǎn)也無法達(dá)到106，風(fēng)險(xiǎn)可忽略。運(yùn)用MatLab軟件編程建模，X取2000mg/kg，可得青霉素菌渣飼料化的成人和兒童的人體健康風(fēng)險(xiǎn)表征三維模型圖，見圖26和27。圖26 青霉素菌渣飼料化的成人健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)模型圖27 青霉素菌渣飼料化的兒童健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)模型由圖26和27可知成人和兒童風(fēng)險(xiǎn)值在不同菌渣處置率和添加比例下變化的趨勢(shì)，菌渣處置率越小，飼料中菌渣添加比例越大，兒童和成人風(fēng)險(xiǎn)值越大，相同條件下兒童風(fēng)險(xiǎn)值明顯高于成人風(fēng)險(xiǎn)值。 青霉素菌渣飼料化的人體致敏量模型的構(gòu)建青霉素菌渣經(jīng)口攝入暴露量可用式212和213表征，因此青霉素菌渣飼料化的人體致敏量模型如下：成人致敏量模型兒童致敏量模型式中 ADD——青霉素人體暴露量（mg/kgd）；103——成人每日青霉素暴露參數(shù)（d1）；103——兒童每日青霉素暴露參數(shù)（d1）；X——菌渣中青霉素殘留量（mg/kg）；Y——菌渣在飼料中的添加比例；Z——菌渣的處置率；——蛋、奶、水產(chǎn)品中的青霉素成人人體暴露量（mg/kgd）；——蛋、奶、水產(chǎn)品中的青霉素兒童人體暴露量（mg/kgd）。運(yùn)用MatLab軟件編程建模，X取2000mg/kg，可得青霉素菌渣飼料化的成人和兒童的人體致敏量表征三維模型圖，見圖28和29。圖28 青霉素菌渣飼料化的成人致敏量表征模型圖29 青霉素菌渣飼料化的兒童致敏量表征模型由圖28和圖29可知成人和兒童致敏量值在不同處置率和菌渣添加比例下變化的趨勢(shì)。菌渣處置率越小，飼料中菌渣添加比例越大，兒童和成人的青霉素暴露量越大，相同條件下兒童暴露量明顯高于成人。通過成人和兒童致敏量模型可推算出，當(dāng)菌渣中青霉素殘留量為2000mg/kg，在未處置條件下菌渣添加比例為100%時(shí)，成人和兒童人體暴露量均遠(yuǎn)小于人體臨界過敏量。綜上可知，青霉素菌渣飼料化過程引起人體過敏可能性極小。 本章小結(jié)本章通過對(duì)青霉素菌渣在吸入、接觸、吸收等途徑中的人體暴露量進(jìn)行分析，結(jié)合青霉素菌渣毒性和穩(wěn)定性特征等多重因素，對(duì)青霉素菌渣飼料化的人體健康風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了系統(tǒng)研究，研究結(jié)果表明：（1）當(dāng)菌渣添加量由1%增加至10%時(shí)，青霉素菌渣未處置和處置80%后飼料化的成人健康風(fēng)險(xiǎn)值和兒童健康風(fēng)險(xiǎn)值均小于10－6，風(fēng)險(xiǎn)可忽略。（2）當(dāng)菌渣添加量由1%增加至10%時(shí)，同一添加比例下，未處置菌渣的成人健康風(fēng)險(xiǎn)值與處置率為80%。由此可見，當(dāng)處置率達(dá)到80%時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)降低效果明顯。（3）根據(jù)人體暴露量計(jì)算模式、青霉素毒性和穩(wěn)定性特征并結(jié)合飼料化過程青霉素菌渣在動(dòng)物體內(nèi)和環(huán)境中的殘留效應(yīng)，構(gòu)建了青霉素菌渣飼料化的成人健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)模型和兒童健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)模型。該模型能夠有效的提供青霉素菌渣不同處置率時(shí)菌渣添加比例的安全值。當(dāng)菌渣中青霉素殘留量為2000mg/kg，未處置條件下青霉素菌渣添加比例小于28%時(shí)，其飼料化對(duì)人體健康產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)可忽略。菌渣處置率大于72%時(shí)，菌渣的最大添加比例可達(dá)到100%，此時(shí)的人體健康風(fēng)險(xiǎn)值小于106，風(fēng)險(xiǎn)可忽略。（4）基于人體暴露量計(jì)算模式，國內(nèi)青霉素過敏臨床記錄以及藥物服用限值的研究，建立了青霉素菌渣飼料化過程人體致敏量模型。通過模型可驗(yàn)證，當(dāng)菌渣中青霉素殘留量為2000mg/kg，未處置條件下即使100%添加，導(dǎo)致的人體暴露量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于人體過敏量，青霉素菌渣飼料化過程引起人體過敏可能性極小。 62 第3章 青霉素菌渣能源化和肥料化的生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)研究青霉素菌渣中富含大量的營養(yǎng)成分以及有機(jī)物，既可做農(nóng)作物肥料又可以能源化制沼氣。但無論是肥料化還是能源化，都可能存在著菌渣中殘留的青霉素及其降解產(chǎn)物對(duì)生態(tài)環(huán)境帶來風(fēng)險(xiǎn)的隱患，因此有必要就青霉素菌渣肥料化和能源化過程產(chǎn)生的生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行研究。 青霉素菌渣能源化和肥料化的可行性分析 青霉素菌渣能源化的可行性分析華北制藥近年來通過對(duì)抗生素菌渣資源化的研究，得出抗生素菌渣發(fā)酵制沼氣這一資源化途徑。研究表明，菌渣經(jīng)發(fā)酵后沼氣轉(zhuǎn)化率為450L/kg干物質(zhì)。而且經(jīng)厭氧消化后，菌渣中殘留的抗生素大部分被分解，僅有幾種抗生素殘留。孫效新等[12]研究表明青霉素菌渣經(jīng)厭氧消化處理可去除70%以上的COD，沼渣中已檢測(cè)不出青霉素。 青霉素菌渣肥料化的可行性分析李路平等[86]檢測(cè)制藥行業(yè)廢棄菌渣，發(fā)現(xiàn)其重金屬含量較低，有機(jī)質(zhì)及N、P、K含量較高，經(jīng)過蔬菜和糧食作物種植實(shí)驗(yàn)，均表現(xiàn)為增產(chǎn)。Kumar等人[87]研究了青霉素在高等植物中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)500ppm青霉素可誘導(dǎo)水稻種子α淀粉酶等水解酶的形成，有助于菊花、水稻、大豆、向日葵等植物葉綠體色素的合成并抑制其降解，從而延長(zhǎng)植物光合作用，提高作物產(chǎn)量；用1000ppm的青霉素處理綠豆莖插條可促進(jìn)其莖葉的生長(zhǎng)。華北制藥集團(tuán)將青霉素菌渣和HB菌渣混合發(fā)酵，使菌渣中殘留的青霉素和HB失去活性，得到的發(fā)酵產(chǎn)物可制成有機(jī)肥料，經(jīng)過田間實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該有機(jī)肥能提高土壤肥力，增加農(nóng)作物產(chǎn)量[88]。張紅娟[89]等人將青霉素菌渣與牛糞聯(lián)合堆肥，經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)堆肥過程中青霉素已失活，堆肥產(chǎn)物符合無害化衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。表31 有機(jī)肥料的技術(shù)指標(biāo)及要求項(xiàng)目指標(biāo)青霉素菌渣沼渣有機(jī)質(zhì)所占比重（以烘干基計(jì)）