【正文】 體、蒸氣、噴霧物或生物體等引起污染和交叉污染；污染既可有環(huán)境圣藥品/物料的污染，又有藥品/物料對環(huán)境的污染，還有藥品與藥品之間的交叉污染等。生產(chǎn)過程同一操作間可能同時存在幾種物料或擺放加工前后的中間產(chǎn)品，操作時又要從容器到設(shè)備，再從設(shè)備到容器，都可能發(fā)生混淆和差錯。所以規(guī)定每一房間或設(shè)備、容器標(biāo)明產(chǎn)品或物料名稱、批號、數(shù)量的狀態(tài)標(biāo)志。GMP規(guī)定：為防止藥品被污染和混淆，生產(chǎn)操作應(yīng)采取以下措施：1． 生產(chǎn)前應(yīng)確認(rèn)無上次生產(chǎn)遺留物2． 應(yīng)防止塵埃的產(chǎn)生與擴(kuò)散3． 不同產(chǎn)品品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一生產(chǎn)操作間同時進(jìn)行4． 有數(shù)條包裝線同時進(jìn)行包裝時，應(yīng)采取隔離或其他有效防止污染或混淆的設(shè)施5． 生產(chǎn)過程中應(yīng)防止物料及產(chǎn)品所產(chǎn)生的氣體、蒸氣、噴霧物或生物體等引起的交叉污染6． 每一生產(chǎn)操作間或生產(chǎn)用設(shè)備、容器應(yīng)有所生產(chǎn)的產(chǎn)品或物料名稱、批號、數(shù)量等狀態(tài)標(biāo)示 7． 直接入藥的藥材粉末，配料前應(yīng)做微生物檢查生產(chǎn)過程的處理過程不得對藥品造成影響。如：干燥溫度、滅菌方法等。GMP規(guī)定：揀選后藥材的洗滌應(yīng)使用流動水。用過的水不得用于洗滌其它藥材。不同藥性的藥材不得在一起洗滌。洗滌后的藥材及切制和炮制品不宜露天干燥藥材及其中間產(chǎn)品的滅菌方法應(yīng)以不改變藥材的藥效、質(zhì)量為原則生產(chǎn)過程中使用的工藝用水應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選用，工藝用水應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并定期檢驗，檢驗有記錄。應(yīng)根據(jù)維結(jié)果，規(guī)定檢驗周期。不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響。GMP規(guī)定：第批藥品每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場，填寫清場記錄。清場記錄的內(nèi)容包括：工序、品名、生產(chǎn)批號、清場日期、檢查項目及結(jié)果、清場負(fù)責(zé)人及復(fù)核人簽名。清場記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄3．清場與消毒清場時間：每批結(jié)束或一批的一個階段完成后，我們要進(jìn)行清場；清場內(nèi)容：包括物料清理和物料平衡計算、記錄填寫和清理、現(xiàn)場清潔和消毒，法場結(jié)果需另一個人復(fù)查。清場作用：清場能防止本批物料遺留至下批發(fā)生混淆，避免差錯。清潔消毒能避免污染。三、物料平衡與放行 物料平衡：產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與實際產(chǎn)量或用量之間的比較，并適當(dāng)考慮可允許的正常偏差在每批的一個工序或生產(chǎn)階段結(jié)束時，我們需要將物料用量或產(chǎn)品的產(chǎn)量的理論與實際之間比較，如果偏差超出正常情況，意味著可能已發(fā)生了混淆和差錯，可能是上批藥品或其他物體的混入造成平衡過高，也可能是發(fā)生“跑料”或是設(shè)備異常造成，或是稱量過程差錯或計量器具不準(zhǔn)，都說明我們的物料或產(chǎn)品可能不正常，存在質(zhì)量風(fēng)險，必須經(jīng)過調(diào)查評價排除質(zhì)量問題后才能流入下一工序或出廠。切記：物料平衡是生產(chǎn)過程中防混淆、差錯的有效工具。我們要認(rèn)真清點和計算平衡，即使該工序規(guī)程沒有要求，也要自己經(jīng)過衡量。 收率和物料平衡： 都是藥品生產(chǎn)的主要指標(biāo)，收率屬于經(jīng)濟(jì)指標(biāo)，只計算合格的數(shù)量；物料平衡屬于質(zhì)量指標(biāo)，計算合格、殘損、抽樣等實際量與理論量相比較，是為了防止混淆和差錯還缺一塊，到哪里去了？??？ 中間產(chǎn)品的流轉(zhuǎn)、成品放行：物料、中間產(chǎn)品、成品在使用前、轉(zhuǎn)入下一工序時、出廠前都要經(jīng)過QA的審查生產(chǎn)過程和結(jié)果是否符合規(guī)定，決定是否放行或流轉(zhuǎn)。QA在幫助我們排查隱患，避免我們的小失誤釀成大錯，我們與QA目標(biāo)一致。四、關(guān)鍵操作1． 稱量投料與復(fù)核藥品生產(chǎn)通常使用多種原料和輔料。原輔料的配比直接影響到藥物的有效、安全和穩(wěn)定，還有其加工性質(zhì)（如流動性）。藥品生產(chǎn)必須按照工藝規(guī)程規(guī)定處方進(jìn)行衡量投料，標(biāo)準(zhǔn)處方在生產(chǎn)指令中體現(xiàn)。所以，我們應(yīng)按生產(chǎn)指令進(jìn)行稱配。稱量操作的正確與準(zhǔn)確都將直接影響生產(chǎn)質(zhì)量。所以我們稱量需要嚴(yán)格按規(guī)程仔細(xì)進(jìn)行，稱量配料過程必須經(jīng)過獨立的復(fù)核。稱量要求：依據(jù)指令 （按照指令的品名與數(shù)量）核對物料 （品名王規(guī)格、批號效期、狀態(tài)）選擇計量器具 （選擇與物料重量與精度要求相一致的計量器具，經(jīng)校準(zhǔn)和調(diào)零）準(zhǔn)確稱量經(jīng)過復(fù)核及時記錄與標(biāo)志 GMP規(guī)定：稱量環(huán)境空氣潔凈度等級應(yīng)與生產(chǎn)要求一致；并有捕塵和防止交叉污染的設(shè)施復(fù)核與雙人復(fù)核A藥品錯貼B標(biāo)簽，服用后產(chǎn)生事故！2．印字包裝包裝是藥品生產(chǎn)過程中最容易發(fā)生混淆、差錯的工序，如：清場不徹底造成產(chǎn)品混批，標(biāo)簽印錯批號、效期、數(shù)量短缺、錯貼標(biāo)簽等。貼簽和裝說明書包裝差錯將造成患者的誤導(dǎo)和錯 用，造成嚴(yán)重后果。 可能造成混淆、差錯的原因：同時操作人員相對較多，容 易相互影響；標(biāo)簽、說明書外觀相似，不易區(qū)分；打印批號 和效期計算容易出錯；操作人員重復(fù)操作后，復(fù)核意識下降。包裝前產(chǎn)品無明顯標(biāo)志。醫(yī)生患者使用藥品依據(jù)標(biāo)簽、說明書，若發(fā)生差錯，后果嚴(yán)重。所以，我們需要操作前認(rèn)真復(fù)核，包括產(chǎn)品、包材、印字設(shè)備等，可將印刷包材的編碼和版本號印制在包材上，復(fù)核時可只復(fù)核號碼。首樣復(fù)核、打印批號、有效期至第一個樣品須經(jīng)過另一人復(fù)核。嚴(yán)格清場，認(rèn)真進(jìn)行物料統(tǒng)計與衡量，對偏差超出規(guī)定必須查明原因。GMP規(guī)定：標(biāo)簽要計數(shù)發(fā)放、領(lǐng)用人核對、簽名使用數(shù)、殘損數(shù)及剩余數(shù)之和應(yīng)與領(lǐng)用數(shù)相符印有批號的殘損或剩余標(biāo)簽應(yīng)由專人負(fù)責(zé)計數(shù)銷毀五、生產(chǎn)過程中緊急情況處理生產(chǎn)過程中難免發(fā)生故障而出現(xiàn)一些異常并共同特有的緊急情況，因此我們需要建立應(yīng)急措施預(yù)案，以便正確處理，以避免或降低對產(chǎn)品的影響。處理原則：本著防污染、防混淆、防差錯的原則，情況發(fā)生前的正常物料、發(fā)生時正在操作的物料，恢復(fù)正常后生產(chǎn)的物料應(yīng)區(qū)分標(biāo)識和存放，經(jīng)質(zhì)量管理部門評價批準(zhǔn)后按規(guī)定處理，以降低或避免損失1．停電或空氣凈化系統(tǒng)突然故障立即停止生產(chǎn)操作，關(guān)閉設(shè)備電源。將正在操作物料密閉，做好標(biāo)志。緊急情況發(fā)生前、發(fā)生時、恢復(fù)生產(chǎn)后的物料產(chǎn)品分標(biāo)志存放，等待處理通知。除立即向上級匯報等必要走動外，人員盡量減少走動；若時間長，接到通知后緩慢離開，所有動作幅度應(yīng)盡量減小。避免開啟層流保護(hù)和通往低級別區(qū)域的門和傳遞窗。恢復(fù)正常后，空氣凈化系統(tǒng)需自凈一段時間，接到上級通知后方才恢復(fù)生產(chǎn)。2．設(shè)備故障立即停止運行，向上級或質(zhì)量部門匯報，等待處理。3．其他緊急情況若遇危及安全的緊急情況，如火災(zāi)、超壓等到緊急情況必須立即匯報并同時做適當(dāng)?shù)膽?yīng)急處理，避免事故擴(kuò)大。第三節(jié) 物料管理和質(zhì)量藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理和檢驗。物料管理貫穿藥品生產(chǎn)全過程，質(zhì)量管理控制藥品生產(chǎn)的全過程。物料是質(zhì)量管理重要的管理對象。一、質(zhì)量管理質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)建立健全藥品生產(chǎn)文件化的質(zhì)量保證體系并促進(jìn)實施；對制度規(guī)程的執(zhí)行進(jìn)行復(fù)核；評價和決定物料、中間產(chǎn)品、成品的使用或發(fā)放；審核不合格品的處理；對其他影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行控制或復(fù)核。從而保證質(zhì)量保證體系的有效運行，防止和降低對物料產(chǎn)品的污染、混淆、差錯。GMP規(guī)定：藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理部門應(yīng)負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理和檢驗決定物料和中間產(chǎn)品的使用審核成品發(fā)放前批生產(chǎn)記錄，決定成品發(fā)放評價原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，為確定物料貯存期、藥品有效期提供數(shù)據(jù)審核不合格品處理程序會同有關(guān)部門對主要物料供貨商質(zhì)量體系進(jìn)行評估二、驗證企業(yè)對影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素均通過驗證和再驗證，證明我們的程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達(dá)到和保障產(chǎn)品質(zhì)量的均一穩(wěn)定。驗證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達(dá)到預(yù)期的效果的有文件證明的一系列活動三、退貨和收回藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立藥品退貨和收回的書面程序，并有記錄。藥品退貨和收回記錄內(nèi)容應(yīng)包括：品名、批號、規(guī)格、數(shù)量、退貨和收回單位及地址、退貨和收回原因及日期、處理意見。因質(zhì)量原因退貨和收回的藥品制劑，應(yīng)在質(zhì)量管理部門的監(jiān)督下銷毀，涉及其他批號時，應(yīng)同時處理。產(chǎn)品收回：影響企業(yè)的聲譽，需要花費更大的費用可能是因為我們：操作失誤，造成組分不符合規(guī)定貼錯標(biāo)簽或印錯批號效期清場不徹底造成的混藥、混批四、投訴與不良反應(yīng)報告企業(yè)應(yīng)建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)察報告制度，指定專門機構(gòu)或?qū)Ｈ素?fù)責(zé)管理。對用戶的藥品質(zhì)量投訴和藥品不良反應(yīng)做詳細(xì)記錄并調(diào)查處理。應(yīng)對藥品不良反應(yīng)及時間向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告。藥品生產(chǎn)出現(xiàn)重大質(zhì)量問題時，應(yīng)及時向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告。五、自檢企業(yè)至少每年組織一次自檢。定期自檢：每年至少一次 按預(yù)定的程序 對GMP全要素目的：證實與GMP的一致性使我們的質(zhì)量保證體系得到改進(jìn)和更加完善六、對QA的態(tài)度QA負(fù)責(zé)建立、維護(hù)和改進(jìn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證體系。對體系文件執(zhí)行的符合性和有效性進(jìn)行復(fù)核確認(rèn)，并對體系文件執(zhí)行的符合性和有效性進(jìn)行復(fù)核確認(rèn)，并對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵過程和結(jié)果進(jìn)行復(fù)核，發(fā)現(xiàn)隱患和風(fēng)險，予以糾正，維護(hù)和促進(jìn)體系完善。因此，企業(yè)和QA的目標(biāo)一致。對QA的工作應(yīng)充分理解和支持配合。QA是友好的，所以無須隱瞞。QA是統(tǒng)一戰(zhàn)線的戰(zhàn)友，是向著保證產(chǎn)品質(zhì)量的共同目標(biāo)共進(jìn)的保障。第四章 法如果有一天，世界上沒有了法，將會是怎樣？……一 片 混 亂國有國法。家有家規(guī)。國家沒有法會陷入混亂，企業(yè)沒有法會走向滅亡。法是保障和促進(jìn)發(fā)展。一、 企業(yè)的法法是什么？法是國家的政策法規(guī)，是企業(yè)制定的規(guī)章制度、程序辦法等。企業(yè)的法從來源上可以分為“外部法”和“內(nèi)部法”兩種?！巴獠糠ā卑▏业南嚓P(guān)法律、法規(guī)、條例。通知、辦法、規(guī)定，如《藥品管理法》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）、《藥品包裝、標(biāo)簽和說明書管理規(guī)定》等，是行業(yè)共同遵循的準(zhǔn)則。藥品監(jiān)督管理部門將監(jiān)督藥品生產(chǎn)企業(yè)及個人是否按照GMP組織生產(chǎn)，否則將依法追究相應(yīng)的法律責(zé)任。對于“外部法”，企業(yè)必須遵循并關(guān)注更新。 政府授予SFDA權(quán)利和責(zé)任，負(fù)責(zé)監(jiān)督藥品生產(chǎn)是否遵循GMP的條例SFDA：國家食品藥品監(jiān)督管理局我們的建筑我們的記錄我們的設(shè)備我們的產(chǎn)品的生產(chǎn)銷售 SFDA監(jiān)督……標(biāo)簽和包裝，我們怎樣購買和貯藏物料我們怎樣進(jìn)行工作的“內(nèi)部法”包括公司的各項規(guī)章制度、程序辦法等，涵蓋企業(yè)管理的各個方面，是企業(yè)工作的依據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)。內(nèi)部法通常在企業(yè)形成書面規(guī)定，主要為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件。 藥品管理法 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件二 、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件藥品生產(chǎn)需要可靠的質(zhì)量保證體系，而良好的文件是質(zhì)量保證體系不可或缺的基本部分。企業(yè)結(jié)合GMP要求與企業(yè)實際，建立了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件，涵蓋GMP的各個方面，形成文件化的質(zhì)量管理體系。 GMP是藥品生產(chǎn)的指導(dǎo)原則文件規(guī)定：文件是指一切涉及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的書面標(biāo)準(zhǔn)和實施中的記錄結(jié)果GMP規(guī)定文件應(yīng)建立內(nèi)容：GMP規(guī)定：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理的各項制度和記錄；1． 廠房、設(shè)施和設(shè)備的使用、維護(hù)、保養(yǎng)、檢修等制度和記錄2． 物料驗收、生產(chǎn)操作、檢驗、發(fā)放、成品銷售和用戶投訴等制度和記錄3． 不合格品管理、物料退庫和報廢、緊急情況處理等制度和記錄4． 環(huán)境、廠房、設(shè)備、人員等衛(wèi)生管理制度和記錄5． 本規(guī)范和專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)等制度記錄產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件主要有：1． 生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容包括：品名、劑型、處方、生產(chǎn)工藝的操作要求，物料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)及儲存注意事項，物料平衡的計算方法，成品容器、包裝材料的要求等崗位操作法的內(nèi)容包括：生產(chǎn)操作方法和要點，重點操作的復(fù)核、復(fù)查，中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及控制，安全和勞動保護(hù)，設(shè)備維修、清洗，異常情況處理和報告，工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生等標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的內(nèi)容包括：題目、編號、制定人及制定日期、審核人及審核日期、批準(zhǔn)人及批準(zhǔn)日期、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)日期、分發(fā)部門，標(biāo)題及正文2．批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄內(nèi)容包括：產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期、操作者、復(fù)核者簽名，有關(guān)操作與設(shè)備、相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量、物料平衡的計算、生產(chǎn)過程的控制記錄及特殊問題記錄產(chǎn)品質(zhì)量管理文件主要有：1． 藥品的申請及審批文件2． 物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其檢驗操作規(guī)程3． 產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察4． 批檢驗記錄二、 文件的作用通過建立書面化的文件，規(guī)定了企業(yè)的管理系統(tǒng)，明確各自的管理和工作職責(zé)，減少語言傳遞可能發(fā)生的差錯，保證所有執(zhí)行人員均能獲得有關(guān)活動的詳細(xì)指令并遵照執(zhí)行，可以對有缺陷或疑有缺陷產(chǎn)品的歷史進(jìn)行追蹤。在文件系統(tǒng)的建立上和每份文件的形成過程中，GMP原則（防污染、防混淆、防差錯）得到充分的考慮，并對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵過程和易出差錯的