【正文】 的活化，目前的研究主要集中于前體藥物和低分子量蛋白質(zhì)載體兩種靶向方法?！　∏绑w藥物研究進(jìn)展順利　　烷基糖苷前體藥物。糖識(shí)別在細(xì)胞與細(xì)胞，細(xì)胞與基質(zhì)，細(xì)胞與分子（包括受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞作用）相互作用中起關(guān)鍵作用。例如，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞表達(dá)能識(shí)別半乳糖和N－乙?；肴樘前返娜ネ僖核崽堑鞍资荏w，既然腎小管細(xì)胞基底膜和上部也存在多種載體介導(dǎo)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程（包括糖轉(zhuǎn)運(yùn)），尋求一種基于糖分子的特異攝取的小管細(xì)胞靶向載體從理論上是可行的?！　“被崆绑w藥物。利用腎特有或相對(duì)濃度較高的酶，如L－氨基酸脫羧酶，N－乙酰轉(zhuǎn)移酶，γ－谷酰胺轉(zhuǎn)肽酶（GGT），磷酸酯酶和β－裂解酶等，可將經(jīng)化學(xué)修飾的氨基酸前體藥物在腎臟定位釋放?；诖藱C(jī)理，國(guó)外有人開(kāi)發(fā)了N－乙酰谷氨酰潑尼松龍酯前體藥物。與原藥相比，它在腎中的濃度增高，并能降低潑尼松龍導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松?！　∪~酸前體藥物。腎在保存葉酸方面起著重要作用。葉酸以5－甲基四氫葉酸的形式在體內(nèi)存在，濾經(jīng)腎小球后被重吸收進(jìn)入腎脈管循環(huán)。腎臟含有一種高親和力的葉酸結(jié)合蛋白（FBP），F(xiàn)BP集中分布在近端小管細(xì)胞上；腎臟通過(guò)FBP－葉酸復(fù)合物的內(nèi)化、解離和FBP循環(huán)重吸收葉酸。細(xì)胞放射免疫實(shí)驗(yàn)證實(shí)FBP內(nèi)吞后沒(méi)有轉(zhuǎn)移到溶酶體供降解?！　⊙芯勘砻?，小鼠靜脈注射葉酸結(jié)合物（DTPA－葉酸）后，結(jié)合物迅速經(jīng)尿泄。無(wú)胸腺荷瘤小鼠靜脈注射給藥后，葉酸結(jié)合物不僅被腫瘤吸收，也被腎大量攝取。這表明葉酸結(jié)合物有很高的腎選擇性，但同時(shí)肝內(nèi)也有很高濃度的葉酸受體?！　MWP載體優(yōu)點(diǎn)多　　LMWP及其作為腎靶向載體的特性。分子量低于30000道爾頓的低分子量蛋白質(zhì)（LMWP）可被腎小球自由濾過(guò)并通過(guò)近端小管迅速吸收。LMWP被近端小管細(xì)胞內(nèi)吞后，經(jīng)內(nèi)吞體遷移至溶酶體。在溶酶體內(nèi)，LMWP被分解成小肽和單個(gè)氨基酸。研究表明，約占注射劑量80％的LMWP（如溶菌酶、細(xì)胞色素C、抑肽酶等）最終被腎攝取，LMWP在機(jī)體的其他部位幾乎無(wú)蓄積。　　LMWP作為一種適宜的腎靶向載體，原因有四：有可供藥物連接的功能基團(tuán)；可被腎特異性攝取而避免被其他器官（尤其是肝臟）吸收；為內(nèi)源性物質(zhì)，無(wú)免疫原性；藥物－LMWP結(jié)合物在血液循環(huán)中穩(wěn)定，藥物在腎臟近端小管細(xì)胞溶酶體內(nèi)被釋放出來(lái)。　　LMWP可通過(guò)多種方式與藥物連接，藥物經(jīng)賴氨酸殘基的ω－氨基以酯鍵與LMW直接相連，也可以經(jīng)不同間隔基團(tuán)與蛋白質(zhì)相連。間隔基團(tuán)可以是寡肽（肽鍵），聚－α－羥基酸（酯鍵）、pH敏感的順烏頭堿間隔基（酸敏感胺鍵）和SPDP間隔基（二硫鍵）。通過(guò)酶水解和化學(xué)水解，母體藥物從藥物－間隔基衍生物和藥物－LMWP結(jié)合物中釋放。　　改變間隔基團(tuán)和化學(xué)鍵的種類及性質(zhì)可控制釋藥速率。不同結(jié)構(gòu)的LMWP在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)內(nèi)吞體到溶酶體的遷移速度不同。例如，溶菌酶從腎小管管腔到達(dá)溶酶體的時(shí)間為20分鐘，而細(xì)胞色素c僅需3分鐘。LMWP的代謝速率受其遷移快慢影響，與其電荷和分子量無(wú)關(guān)?！　MWP的內(nèi)在活性對(duì)其降解也有影響。例如，抑肽酶(一種蛋白水解酶抑制劑)在腎內(nèi)的半衰期較長(zhǎng)，這表明它能抑制自身被酶降解。溶酶體的pH約為4~5，還存在許多蛋白質(zhì)水解酶，可采用肽鍵、酯鍵、酸不穩(wěn)定鍵連接藥物和LMWP而使藥物釋放。因此，LMWP的代謝差異及藥物與連接鍵的水解速度差異都可用于控制釋藥速度?！　「鞣NLMWP及其結(jié)合物在內(nèi)吞后的遷移時(shí)間變化對(duì)細(xì)胞內(nèi)濃度特點(diǎn)有影響。例如，為使藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度相對(duì)穩(wěn)定，可采用降解慢的LMWP作為藥物載體。反之，如果需要藥物短期內(nèi)達(dá)峰濃度，則采用可快速降解的LMWP（遷移時(shí)間短）更佳。某些藥物（如肽和核苷酸）進(jìn)入溶酶體以前就應(yīng)該被釋放出來(lái)以免失活。對(duì)于這些藥物，可采用內(nèi)吞體遷移慢的LMWP和內(nèi)吞體酸性環(huán)境中能釋放藥物的連接基團(tuán)，在到達(dá)溶酶體前釋放藥物?！　≥疗丈芫傅哪I靶向給藥萘普生（naproxen）是一種環(huán)氧化酶抑制劑，可阻斷前列腺素的合成，臨床多用于治療蛋白尿和腎小管功能失常。大鼠靜脈注射肽鍵直接連接的萘普生－溶菌酶結(jié)合物表明，每摩爾溶菌酶結(jié)合2摩爾萘普生并不影響其腎攝取和在溶酶體中的代謝；萘普生－溶菌酶結(jié)合物顯著增加萘普生的腎靶向效率，腎臟中萘普生的濃度增加了70倍；萘普生－溶菌酶的代謝物在體內(nèi)可抑制前列腺素合成?！　】ㄍ衅绽哪I靶向給藥?？ㄍ衅绽哪I靶向給藥就可能增加其療效并降低對(duì)其他器官的副作用?！　⊥ㄟ^(guò)二硫鍵將卡托普利和溶菌酶連接可使小鼠腎中卡托普利的濃度增加6倍。游離的卡托普利能迅速被腎清除，故卡托普利結(jié)合物給藥后濃度增加倍數(shù)較萘普生低。　　大鼠靜脈注射卡托普利－溶菌酶和等劑量卡托普利后，血漿和腎中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制程度相近，但卡托普利－溶菌酶對(duì)ACE活性抑制作用時(shí)間更長(zhǎng)?？ㄍ衅绽芫覆⒉荒苊黠@降低系統(tǒng)血壓，而等劑量的卡托普利可明顯降低血壓?？ㄍ衅绽?毫克/千克）可完全阻止血管緊張素Ⅰ引起的血壓增加，而等摩爾數(shù)量的卡托普利－溶菌酶沒(méi)有這種作用?！　VD吸收機(jī)制不明　　國(guó)外學(xué)者采用自由基聚合反應(yīng)制備乙烯基吡咯烷酮/二甲基馬來(lái)酸共聚物(PVD)，并考察分子量和電荷對(duì)PVD在小鼠體內(nèi)分布的影響。分子量為6~8ku的PVD有很好的腎靶向性，給藥劑量80％左右的PVD被腎攝取。電荷對(duì)PVD分子體內(nèi)代謝也有影響，PVD陰離子衍生物從腎中消除速度隨負(fù)電荷的增加而減慢。他們以SOD為模型藥物，制備了SOD－PVD結(jié)合物，發(fā)現(xiàn)該結(jié)合物對(duì)Hg鄄Cl2誘導(dǎo)的小鼠急性腎衰竭模型(ARF)有良好的治療作用。但PVD的吸收機(jī)制尚不明確，生物相容性和免疫原性也需要更進(jìn)一步的研究?！　S－ODN技術(shù)特異性高　　反義寡核苷酸反義寡核苷酸（AS－ODN）技術(shù)是將小分子與靶基因序列互補(bǔ)的寡核苷酸（DNA）導(dǎo)入細(xì)胞，與mRNA結(jié)合，激活核酶RNaseH，促使mRNA降解，抑制轉(zhuǎn)錄過(guò)程，從而抑制靶基因的表達(dá)。與藥物相比，反義寡核苷酸技術(shù)有高度的特異性，寡核苷酸分子的設(shè)計(jì)和合成也較容易。近年來(lái)國(guó)外有較多關(guān)于AS－ODN用于腎病治療研究的報(bào)道?！　∪孕鑼ふ倚掳袠?biāo)　　目前，對(duì)腎靶向的研究還主要集中在提高藥物靶向效率和尋求新的載體上。而對(duì)各種載體、AS－ODN和前體藥物被腎攝取后的釋藥規(guī)律和病理?xiàng)l件下（腎小球?yàn)V過(guò)嚴(yán)重減少和蛋白尿）的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)等相關(guān)研究還有待進(jìn)行。腎靶向的下一個(gè)目標(biāo)是將藥物靶向到在腎疾病發(fā)展過(guò)程中起重要作用的過(guò)濾單元——腎小球?！　‰S著對(duì)腎臟結(jié)構(gòu)和功能了解的深入和分子病理學(xué)、分子藥理學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展以及在此基礎(chǔ)上新載體的選用和深入研究，將藥物靶向到系膜細(xì)胞和介質(zhì)纖維細(xì)胞將為腎臟疾病的臨床治療和研究提供有力的工具和方法。EPO臨床應(yīng)用新進(jìn)展促紅細(xì)胞生成素（EPO）是由腎臟分泌的一種活性糖蛋白，能和表達(dá)于紅細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，刺激骨髓中紅系造血母細(xì)胞的增殖和分化。重組人促紅細(xì)胞生成素（rhuEPO）是最早用于臨床的重組基因工程藥物之一，最初主要用于治療慢性腎性貧血。此后，隨著對(duì)眾多疾病相關(guān)性貧血的病理生理過(guò)程以及EPO、鐵和紅細(xì)胞生成三者間相互關(guān)系的深入認(rèn)識(shí)，EPO的臨床應(yīng)用范圍逐步擴(kuò)展?！　”透窝撞《荆℉CV）感染　　α干擾素結(jié)合利巴韋林已成為治療HCV感染的一線標(biāo)準(zhǔn)方案。但利巴韋林導(dǎo)致的呈劑量依賴、可逆性貧血和α干擾素引起的骨髓抑制常影響治療過(guò)程，甚至中斷治療。若在治療階段合用EPO則能減緩貧血程度，避免中斷抗病毒治療。臨床研究結(jié)果提示，接受每周1次40000UEPO皮下注射者，血紅蛋白水平高于對(duì)照組，無(wú)需減少利巴韋林劑量?！　～@得性免疫缺陷綜合征（AIDS）　　貧血為AIDS最常見(jiàn)的血液學(xué)異常，且隨疾病的進(jìn)展而加重。第一個(gè)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物——齊多夫定（zidovudine）具有骨髓抑制作用，在大劑量應(yīng)用時(shí)作用尤為明顯。因此，抗HIV感染治療同時(shí)若配伍EPO治療，具有潛在的優(yōu)勢(shì)。4項(xiàng)共255例接受齊多夫定治療的AIDS患者參與的隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床研究表明，皮下注射EPO每周3次，每次150～300U可以顯著增加紅細(xì)胞比容（HCT），減少輸血需求。　　慢性腎病　　慢性腎病常并發(fā)正細(xì)胞正色素性貧血，繼而可導(dǎo)致心功能不全、認(rèn)知功能下降、免疫應(yīng)答減退、兒童發(fā)育遲緩、生活質(zhì)量降低以及生存期縮短等生理病理異常。　　自1986年EPO成功用于成年和兒童慢性腎性貧血臨床治療以來(lái)，包括透析前和透析期在內(nèi)的患者生存率、住院風(fēng)險(xiǎn)、病殘率、疾程進(jìn)展以及生活質(zhì)量均獲明顯改善。為確保安全的氧利用、正常的生理功能及生活質(zhì)量，美國(guó)國(guó)家腎臟基金組織建議慢性腎病患者血紅蛋白靶值應(yīng)定為110～120克/升，紅細(xì)胞比容33%～36%。近期研究結(jié)果建議，輕癥慢性腎病患者若臨床顯示血紅蛋白呈下降趨勢(shì)即應(yīng)給予EPO治療，以減緩其演變?yōu)槌溲孕牧λソ?、卒中等?yán)重并發(fā)癥的進(jìn)程?！　盒阅[瘤　　腫瘤相關(guān)性貧血多為慢性病貧血，血清EPO水平高于正常，但仍低于血紅蛋白濃度相近的缺鐵性貧血或溶血性貧血患者。上述癥狀與EPO合成減少或?qū)ω氀磻?yīng)降低有關(guān)，給予高劑量外源性EPO可能有助于改善貧血?！　⊙芯窟€證實(shí)，EPO能改善多發(fā)性骨髓瘤患者以及放射治療或放射結(jié)合化療患者的血紅蛋白水平，減少輸血需求，提高患者生活質(zhì)量。研究證明，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤模型鼠單獨(dú)給予EPO，能顯著延長(zhǎng)其生存期，減少病死率，提示EPO除發(fā)揮促進(jìn)紅細(xì)胞生成的功能之外，可能還具有抗腫瘤生物學(xué)效應(yīng)?！　≈袠猩窠?jīng)系統(tǒng)疾病　　近年有研究表明，EPO可以保護(hù)腦外傷、中風(fēng)、癲癇以及自身免疫性腦炎患者免受神經(jīng)元損傷。中樞神經(jīng)系統(tǒng)處于缺血、缺氧狀態(tài)時(shí)，星形細(xì)胞和神經(jīng)元能產(chǎn)生EPO，但生理性EPO不足以提供與繼發(fā)于腦血管事件、鈍性腦外傷及癲癇持續(xù)狀態(tài)的缺血缺氧相匹配的足夠的氧供應(yīng)。因此，外源性EPO對(duì)上述患者具有重要的臨床意義。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，大分子糖蛋白EPO難以透過(guò)血腦屏障，但通過(guò)與表達(dá)于毛細(xì)血管內(nèi)皮受體相結(jié)合的技術(shù)，EPO進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)將成為可能。　　改善認(rèn)知功能　　某些干預(yù)治療手段，如冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、胸部腫瘤接受聯(lián)合化療，?？蓪?dǎo)致認(rèn)知功能受損，這可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的供氧減少有關(guān)?；趯?shí)驗(yàn)研究提示EPO具有神經(jīng)保護(hù)作用及改善伴貧血腫瘤患者的生活質(zhì)量等觀點(diǎn)，臨床就腫瘤患者經(jīng)化療后，血紅蛋白下降與認(rèn)知功能關(guān)系以及EPO延緩此類患者認(rèn)知功能減退進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果顯示，隨血紅蛋白下降，認(rèn)知功能確實(shí)會(huì)相應(yīng)受損，其間若采用每周1次40000UEPO皮下注射給藥，患者認(rèn)知功能可獲得改善?！　〕溲孕牧λソ摺　〕溲孕牧λソ呋颊叱０l(fā)生貧血，且貧血程度與心力衰竭嚴(yán)重性呈正相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果均表明，缺血肥大的心臟對(duì)貧血高度敏感。慢性重度貧血常導(dǎo)致水鈉潴留，后者可隨貧血的改善而好轉(zhuǎn)。一項(xiàng)包括142例患者的回顧性分析表明，心功能I級(jí)患者貧血幾率為9%，而心功能Ⅳ級(jí)者貧血發(fā)生率高達(dá)79%。其中26例心功能Ⅳ級(jí)患者接受了（177。）個(gè)月的包括EPO和鐵劑的干預(yù)治療，血紅蛋白和心功能較治療前明顯改善，左室射血分?jǐn)?shù)較治療前增加28%。同時(shí)減少了呋塞米的需求量，住院風(fēng)險(xiǎn)降低92%，延緩了腎衰進(jìn)程，且未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)?！　∥Ｖ丶膊　　∝氀獮槲Ｖ丶膊』颊叩某Ｒ?jiàn)并發(fā)癥，并直接導(dǎo)致輸血需求以及病死率的增加，約40%重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者曾接受輸血治療。高齡以及滯留ICU時(shí)間較長(zhǎng)患者接受輸血的比例更高。危重疾病患者應(yīng)對(duì)貧血的內(nèi)源性EPO代償功能減弱且常伴鐵代謝紊亂，適時(shí)地給予外源性EPO可減少此類患者的輸血需求。多項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究表明，每日300單位/千克EPO皮下注射和每周1次40000單位EPO皮下注射皆能減少紅細(xì)胞輸注次數(shù)，增高HCT，但研究未就輸血次數(shù)減少與臨床結(jié)果之間的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估。　　不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)　　EPO的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括發(fā)熱、嘔吐、腹瀉、氣短、感覺(jué)異常及上呼吸道感染。慢性腎病伴貧血者，接受本品治療后，常出現(xiàn)血壓升高，故血壓未得到良好控制的高血壓患者應(yīng)禁用。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床研究發(fā)現(xiàn)，伴心臟疾病的血液透析患者接受EPO治療時(shí)，紅細(xì)胞比容升至42%的患者，病死率高于紅細(xì)胞比容為29%的患者，且非致死性心肌梗死和其他血栓事件發(fā)生率均較高。圍術(shù)期患者應(yīng)用EPO時(shí)應(yīng)對(duì)潛在的血栓事件進(jìn)行評(píng)估。還有少部分腎功能衰竭患者接受EPO治療后可出現(xiàn)單純紅細(xì)胞再生障礙。合理用藥 妊娠期如何選用抗菌藥妊娠期婦女患細(xì)菌感染性疾病需要用抗菌藥物時(shí)，要求臨床醫(yī)師既要掌握藥物的作用原理、抗菌譜、用量、毒副作用，也要熟悉這些藥物對(duì)胎兒是否有影響，以及影響的程度、時(shí)期；既要達(dá)到治愈疾病的目的，還要在最大程度上減少對(duì)胎兒的影響。根據(jù)抗菌藥物對(duì)胎兒的影響程度和對(duì)母體的毒性作用，將其分為妊娠期可以選用的、妊娠期慎用的及妊娠期禁用的三類，現(xiàn)闡述如下?！　∪焉锲诳蛇x用的抗菌藥物（B類） B類藥物比較安全，對(duì)母體和胎兒基本無(wú)危害。青霉素類該類抗生素的殺菌原理是阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，哺乳類動(dòng)物無(wú)細(xì)胞壁，故該類抗生素對(duì)人體毒性最小，不致胎兒畸形。但其缺點(diǎn)是抗菌譜較窄，對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的β－內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，易產(chǎn)生耐藥性，對(duì)酸不穩(wěn)定，不能口服；易出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。但現(xiàn)在投入使用的半合成、復(fù)合青霉素類制劑已從多方面彌補(bǔ)了這些缺點(diǎn)，既耐酸或耐酶又為廣譜抗生素，還不易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。雖然每一種制劑的抗菌譜有所不同，但共同點(diǎn)是無(wú)致畸胎作用。該類藥物妊娠全過(guò)程可予應(yīng)用。如注射用青霉素鈉、口服阿莫靈膠囊等?！　☆^孢菌素類（第三代）該類抗生素與青霉素類極為相似，對(duì)母體及胎兒的影響也比較小。比青霉素類更為優(yōu)越的是其抗菌譜廣，對(duì)酸及各種細(xì)菌產(chǎn)生的β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低。第一代頭孢菌素有一定的腎毒性，第二代腎毒性較低，第三代對(duì)腎臟已基本無(wú)毒性，孕婦懷孕全過(guò)程可予應(yīng)用。如頭孢哌酮鈉、頭孢他啶鈉等?！　〈蟓h(huán)內(nèi)酯類該類抗生素是抑菌劑，抗菌譜與青霉素相似。但有其特點(diǎn)：對(duì)一般細(xì)菌引起的呼吸道感染很有用，對(duì)支原體、衣原體、弓形體等也有效；血藥濃度不高，但組織分布與細(xì)胞內(nèi)移行性良好，毒性低，變態(tài)以應(yīng)少，是孕期可安全使用的抗生素，懷孕全過(guò)程可予應(yīng)用。對(duì)青霉素過(guò)敏合并呼吸道感染的孕婦可首選此類藥物，如阿奇霉素。　　抗厭氧菌及抗滴蟲藥該類藥物經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，對(duì)細(xì)菌有致突變作用，故對(duì)人類亦有危險(xiǎn)。妊娠頭3個(gè)月內(nèi)要避免應(yīng)用，以防引起胎兒畸形。如甲硝唑、替硝唑。　　妊娠期慎用的抗菌藥物（C類）