【正文】 E V 不良事件 工藝步驟/操作單元 Ref R P R D E T O C C S E V 1. 危害性 2. 發(fā)生的可能性 3. 可發(fā)現性 4. 風險優(yōu)先等級 77 西林瓶凍干后壓蓋工藝的風險分析 風險類別 等級 /定義 低 中 高 嚴重性 N/A N/A 對患者健康又 2直接或間接的影響，具有生命危險性 發(fā)生率 該原因很難發(fā)生，稀有事件 該原因有可能會發(fā)生，而且可能導致無菌狀態(tài)的破壞 該原因極可能發(fā)生，并且會導致無菌狀態(tài)的破壞，常見的已知事件 可檢測性 現有監(jiān)控方法極有可能檢測到產品或原因，防止其被放行 該原因若發(fā)生時，可能被現有的監(jiān)控方法檢測 現有監(jiān)控方法極有無法檢測，當有缺陷的產品可能被放行 78 西林瓶凍干后壓蓋工藝的風險評價實例 三個風險等級用于評價判定總體 RPR, 可發(fā)現性 高 (不太有可能的失敗會發(fā)現 ) 中 低 (發(fā)現失敗的機率高 ) 高 高 中 高 發(fā)生的可能性 高 高 中 中 中 中 低 低 79 西林瓶凍干后壓蓋的風險評估 采取措施后的等級 建議采取的措施 風險認可 R P R D E T 現行的控制 O C C 原因 /程序失敗 S E V 不良事件 工藝步驟/操作單元 Ref R P R D E T O C C S E V N/A 直到打開凍干柜沒有任何明確的原因顯示無菌操作失敗 打開凍干柜 1 M L M H 在壓蓋的進料口加一個100%機械膠塞檢測裝置 (這個將增減發(fā)現的可能性因此降低了風險 ) 無 (t原因發(fā)生但不容易發(fā)現 ) H H 中見過程中膠塞位置的確認的控制程序 (確認研究中應指出這個點是工藝失敗的一個潛在的危險點 M 膠塞擠出 或遺失 H 缺少無菌操 作的保證 從凍干柜中移走托盤，轉移托盤至壓蓋機并轉載進壓蓋機中 2 M M L H 重新設計處理系統(tǒng)以杜絕該原因再次發(fā)生 (這個改變將會減少發(fā)生的可能性因此從而減低風險 ) 2a L L L H 結合措施 2 和 2a 2b 來自： PDA TR 44 無菌制劑風險管理 80 西林瓶凍干后壓蓋的風險評估 采取措施后的等級 建議采取的措施 風險認可 R P R D E T 現行的控制 O C C 原因 /程序失敗 S E V Ref R P R D E T O C C S E V M H L H 升級壓蓋機的控制改進壓蓋的控制程序控制抓緊力度和壓蓋壓力除去原因 無 (被擠出的膠塞可能重新裝置在壓蓋過程中 amp。因此使用現行的控制程序可能將不會被發(fā)現 ) H H 設備amp。灌裝密封線 設置程序 s (原因識別 ) M 在壓蓋時膠塞被擠走 . (典型的在壓蓋步驟時膠塞半壓不到位，太高了所造成 .) H 3a M L M H 對真空進行檢測 (這是增加原因發(fā)現的可能性減少不良事件發(fā)生的風險 ) 3b 來自： PDA TR 44 無菌制劑風險管理 81 質量風險管理工具：災害分析與關鍵控制點（ HACCP) ? HACCP(危害分析和關鍵控制點 )方法一直以來用于食品安全管理體系。 ? 目的是防范已知危害并降低其在食品產業(yè)鏈特定階段發(fā)生的風險。 ? 越來越多的應用于其它產業(yè)，如汽車制造業(yè)、航空業(yè)及化工產業(yè)。 ? HACCP(危害分析和關鍵控制點 )涵蓋從事生產的人員安全部分。 82 質量風險管理工具：災害分析與關鍵控制點（ HACCP) ? 潛在的應用領域 ? 建立達到故障根本原因的途徑 ? 調查投訴或偏差處理以便全面理解根本原因 ? 確保所預期的改善將會系統(tǒng)解決，并且不會導致其它問題發(fā)生 ? 評價多因素如何影響的設定問題 ? 對于物理、化學和生物災害（包括微生物污染）有關風險的識別及管理 ? 工藝被充分理解來支持關鍵控制（關鍵參數 /變量）識別 ? 在制造過程中關鍵點的設置 83 定義 :WHO TRS 908 ? 關鍵控制點 (CCP): 某一步驟?？蓪Υ诉M行控制，對防范和消除藥品質量危害或將其降至可接受水平至關重要。 ? 關鍵限度 : 區(qū)分可接受性和不可接受性的一項指標。 ? 偏差 : 未滿足關鍵限度要求。 ? 危害 : 藥品生產、控制及配送過程中發(fā)生的任何可能造成不良健康影響的情況。 ? 危害分析 : 收集、評估危害信息的過程，應在 HACCP (危害分析和關鍵控制點 )計劃中進行規(guī)定。 84 HACCP 原則 1. 危害分析 2. 確定關鍵控制點（ CCPs） 3. 確立限度 4. 監(jiān)控 CCPs 5. 糾正措施 6. 確認 HACCP 7. 文件 85 HACCP 實施步驟 1. 組建 HACCP (危害分析和關鍵控制點 )團隊 2. 描述產品、工藝 3. 明確使用目的 4. 建立流程圖 5. 現場確認流程圖 6. 與每個步驟相關的所有可能危害的列表（ 原理 1） 7. 確定關鍵控制點（ CCP）關鍵控制點（ 原理 2） 8. 確立每個關鍵控制點的關鍵限度（ 原理 3） 9. 對每個 CCP（關鍵控制點）建立監(jiān)控體系（ 原理 4） 10. 建立糾正措施（ 原理 5） 11. 建立確認程序 （ 原理 6） 12. 建立文件及記錄保存體系（ 原理 7） 86 XX類毒素生產流程圖 工作種子 批 培養(yǎng)基上復蘇 在 PDM上傳代 發(fā)酵 40小時 收獲及細胞分離 除菌過濾 甲醛脫毒 冷孵放 甲醛脫毒 孵放 CCP CCP CCP CCP CCP CCP 檢測可能引發(fā)風險的偏差 87 HACCP點 :XX類毒素脫毒 CCP 危害 控制參數 目標 水平 關鍵限度 監(jiān)控系 統(tǒng) 糾正措 施 存檔記 錄 脫毒 脫毒不完全 溫度 36176。 C 35176。 37176。 C 儀器 ??? BPR 脫毒 脫毒不完全 時間（周期） 42 天 4143天 儀器 ??? BPR 脫毒 脫毒不完全 甲醛濃度 % % 177。 % 儀器 ??? BPR 脫毒 脫毒不完全 混合 (RPM) 75 RPM 70 – 80 RPM 儀器 ??? BPR 88 除菌過濾工藝 CCP 危害 控制參數 目標水 平 關鍵限度 監(jiān)控系統(tǒng) 糾正措施 存檔記錄 除菌過濾 污染 壓力 bar bar 儀器 ??? BPR 除菌過濾 污染 時間 73 min 7076 min 儀器 ??? BPR 除菌過濾 污染 體積 85 L L 儀器 ??? BPR 除菌過濾 污染 完整性 ??? BPR 除菌過濾 污染 無菌性 0 0 檢驗 ??? QC 檢驗記錄 89 打開困難 生 產 配方 工 藝 蓋 瓶 包裝 穩(wěn) 定性 太 緊 供 應 缺陷 固化 老化 或 和 或 或 不匹配 變 更 閉 合力矩并定期校 驗 Takayoshi Matsumura, Eisai Co 質量風險管理工具：故障樹分析 90 主題 6：風險管理在藥品制造應用的展望 91 風險管理的應用范圍 流程 材料 設計 生產 銷售 病人 設施 在各個環(huán)節(jié)都能應用風險管理的模式 Claycamp, FDA, June 2022 92 管理質量風險起作用的項目 ? 系統(tǒng)風險（設施與人） ? 例如操作風險、環(huán)境、設備、 IT、設計要素 ? 體系風險（組織） ? 質量體系、控制、測量、法規(guī)符合性 ? 過程風險 ? 工藝操作與質量參數 ? 產品風險（安全性與有效性） ? 例如：質量屬性 93 生產中的質量風險管理應用 ? 驗證 ? 使用最接近極端的情況來確定核實、確認和驗證工作的范圍和程度（如分析方法、過程、設備和清潔方法） ? 確定后續(xù)工作程度（如取樣、監(jiān)控和再驗證） ? 對關鍵過程步驟和非關鍵過程步驟加以區(qū)分。 ? 生產過程中取樣與檢驗 ? 評估生產過程中控制檢驗的頻率和程度（如：受控的情況下減少測試）。 ? 結合參數和實時釋放來評估和過程分析技術（ PAT）的使用提供依據。 94 質量管理中的質量風險管理應用 ? 穩(wěn)定性研究 ? 結合 ICH其它指導原則來確定由貯藏或運輸條件的差異（如：冷鏈管理）帶來的對產品質量的影響。 ? 超標結果 ? 在超標結果的調查期間，確定可能的根本原因和糾正措施。 ? 再試驗期 /失效期 ? 對中間體、輔料和起始物料的儲存和測試是否足夠進行評估。 95 實施風險評估就像。 最薄弱的環(huán)節(jié)不再是問題。 96 機遇和優(yōu)勢 ? 鼓勵透明決策 ? 使決策更科學 ? 幫助交流 ? 多方面團隊合作 ? 贏得各方的信任 ? 采用預防措施 ? 主動控制風險 ? 共享知識 ? 行為改變 ? 更好理解風險決策 ? 接受風險 97 謝謝 電話： 13980876901 郵箱： Q Q :732050423