【正文】 明顯高于正常組織，所以脂質(zhì)體在腫瘤組織中更容易釋放藥物。 脂質(zhì)體的作用機(jī)理 二 .影響脂質(zhì)體作用的因素 脂質(zhì)體的大小 ⑴ 脂質(zhì)體的大小不同， 在體內(nèi)的分布不同 。以靜脈給藥為例： ① ﹤ 50nm，可透過肝內(nèi)皮， RES的巨噬細(xì)胞內(nèi)吞，轉(zhuǎn)到肝枯否氏細(xì)胞融酶體中； ② ﹥ 1μ m，趨向于肺內(nèi)停留； ③ 27μ m ，被毛細(xì)血管網(wǎng)攝取后，積聚于肺、脾和肝； ④ 712μ m，多被肺機(jī)械性攝取； ⑤ ﹥ 15μ m，經(jīng)腸系膜、肝門靜脈或腎動脈給入，分別被腸、肝或腎攝取。 ⑵ 脂質(zhì)體的大小不同， 在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)停留的時間不同 。粒徑愈小，體內(nèi)停留時間愈長。脂質(zhì)體小，分布廣，代謝率低。 脂質(zhì)體的作用機(jī)理 (影響因素） 脂質(zhì)體的表面電荷 脂質(zhì)體的表面電荷和荷電量影響脂質(zhì)體與細(xì)胞膜的吸附作用。 靶細(xì)胞與脂質(zhì)體帶相反電荷時，會顯示靜電親和力。 用正電荷脂質(zhì)可降低藥物對心、腎、和骨髓的毒性。 膜成分可直接影響脂質(zhì)體所有作用機(jī)制和脂質(zhì)體在體內(nèi)的行為。 脂質(zhì)體的作用機(jī)理 (影響因素） 藥物是嵌入雙分子層親油部分還是包入水層，會影響其分布 和釋放。體外試驗證明，藥物包入水層中，比嵌入脂相親油基中 釋放速率快。 靜脈給藥：受血漿蛋白、酶和血清等多種因素影響。 口服：受飲食、膽鹽、酶和 pH的影響； 靜脈給藥：以小粒徑作用時間長； 眼、鼻和皮膚給藥：以大粒徑的脂質(zhì)體作用時間長； 氣霧化脂質(zhì)體 :吸入時不論大小，均多滯留于肺。 脂質(zhì)體的作用機(jī)理 (影響因素） 一、 細(xì)胞親和性和組織相容性 二、緩釋性 三、降低藥物毒性 四、提高藥物穩(wěn)定性 五、靶向性 第七節(jié) 脂質(zhì)體的特點 （一）靶向性的概念 利用載體藥物釋放系統(tǒng)改變藥物的動力學(xué)，僅使藥物 作用于病變部位的靶細(xì)胞，而避免對正常細(xì)胞的作用。 ： ⑴藥物本身具有靶向能力。 ⑵ 將活性藥物以藥理惰性的形式（即 “ 前藥 ” ）給予，在靶部位經(jīng)化學(xué)或酶活化后發(fā)揮治療作用。例如多巴胺的前藥 L多巴，脂溶性高，可透過血腦屏障，在紋狀體脫羧酶的作用下轉(zhuǎn)變成多巴胺，發(fā)揮療效。 ⑶ 利用 生物惰性大分子載體系統(tǒng) 將藥物靶向于特定部位。 脂質(zhì)體的靶向性 靶向性分級 ： Ⅰ 級：器官組織靶向性 ， 將藥物靶向到特定的組織器官 的毛細(xì)血管床； Ⅱ 級：細(xì)胞靶向性，將藥物選擇性輸送到特定的細(xì)胞（如腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞等）； Ⅲ 級：細(xì)胞內(nèi)靶向性，將藥物導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)亞細(xì)胞位點，（如溶酶體、線粒體或核等）。 脂質(zhì)體的靶向性 （二）脂質(zhì)體作為靶向藥物載體的特點 細(xì)胞毒性很低，無免疫原性，無致熱原性，能正常代謝和消除；（脂質(zhì)體的主要成分是磷脂和膽固醇，它們是哺乳動物細(xì)胞膜的天然成分）。 脂質(zhì)體的大小、成分、表面電荷等有很大的選擇空間； 脂質(zhì)體能包囊親水性和親脂性的很多藥物，包括酶、激 素、維生素、抗生素和細(xì)胞因子等； 制備簡單； 脂質(zhì)體的靶向性 不同于固體的聚合物載體系統(tǒng)（如微粒、納米粒），脂質(zhì)體雙層脂膜是動態(tài)的結(jié)構(gòu)，允許表面結(jié)合的靶向分子有更大的自由度，因此靶向分子能以最優(yōu)構(gòu)型與 靶部受體結(jié)合； 脂質(zhì)體為所包囊藥物的靶向性提供了新的可能性，包括細(xì)胞外釋放、細(xì)胞膜融合和內(nèi)吞，藥物的靶向范圍將更廣泛； 在載藥脂質(zhì)體表面結(jié)合不同的配基如抗體、糖脂等可將藥物遞送到特定靶組織和靶細(xì)胞。 脂質(zhì)體的靶向性 （ 三）脂質(zhì)體的靶向類型 被動靶向 ： 應(yīng)用 非修飾 脂質(zhì)體聚集在某些組織的趨勢。 靜脈注射未修飾的脂質(zhì)體，由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的細(xì)胞攝取， 集中于肝、脾、肺、淋巴結(jié)和骨髓； 肌肉和皮下注射的脂質(zhì)體近 80％貯存在注射部位， 部分脂質(zhì)體可以被巨噬細(xì)胞吞飲，到達(dá)鄰近的淋巴組織。 脂質(zhì)體的靶向性 主動靶向性 ： 修飾脂質(zhì)體如連接配體或單克隆抗體到脂質(zhì)體表面。 脂質(zhì)體本身無特異靶向性，必須在脂質(zhì)雙層上裝上歸巢裝置 才能具有組織特異性。常用的歸巢裝置有抗體、激素、糖殘基和 受體配體等。 靶部位的選擇非常重要。靶部位必須是循環(huán)容易到達(dá)的部位， 靶部位結(jié)合點必須足夠多，才能使藥物濃度達(dá)到治療水平。 細(xì)胞膜上的抗原、受體、細(xì)胞黏附分子等常作為靶結(jié)合位點， 而相應(yīng)的抗體、配體等作為靶向分子用于修飾載體。 脂質(zhì)體的靶向性 物理化學(xué)靶向 摻入某些特殊脂質(zhì)使脂質(zhì)體對 pH或溫度變化等敏感，以 使脂質(zhì)體攜帶的藥物作用于靶向位點。 如 pH敏感脂質(zhì)體，熱敏感脂質(zhì)體，光敏感脂質(zhì)體，磁 性脂質(zhì)體等。 脂質(zhì)體的靶向性 （ 四）脂質(zhì)體靶向治療的限制 脂質(zhì)體到達(dá)特定細(xì)胞需要完成的步驟： ⑴脂質(zhì)體必須到達(dá)靶細(xì)胞被靶細(xì)胞識別，或脂質(zhì)體 必須識別靶細(xì)胞及其周圍環(huán)境，脂質(zhì)體選擇性與 靶細(xì)胞作用而幾乎不對非靶細(xì)胞作用； ⑵載于脂質(zhì)體的藥物在釋放位點能達(dá)到所需要的藥 物濃度； ⑶藥物靶向性不應(yīng)產(chǎn)生不能允許的毒性程度。 脂質(zhì)體的靶向性 網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng) 的 吞噬作用 脂質(zhì)體主要聚集在肝、脾，其次是肺，淋巴結(jié)和骨髓。 循環(huán)中的脂質(zhì)體須逃避 RES的 吞噬 ，就要封閉 RES系統(tǒng)然 而，封閉 RES可以影響機(jī)體的防御功能。因此，任何增加脂 質(zhì)體循環(huán)時間的方法都不應(yīng)該抑制 RES防御效率。 可采用長效脂質(zhì)體（長循環(huán)脂質(zhì)體： 隱蔽脂質(zhì)體 和 在脂質(zhì)體上摻入 PEG的脂質(zhì)衍生物 ）逃避 RES的吞噬作用。 脂質(zhì)體的靶向性 血管限制 靜脈注射脂質(zhì)體后大部分限制在血管。毛細(xì)血管的結(jié)構(gòu)是脂質(zhì)體從血循環(huán)中移出的屏障。 根據(jù)組織微血管的結(jié)構(gòu)將毛細(xì)血管分為三類： ①連續(xù)毛細(xì)血管（一般血管）：最小的脂質(zhì)體也不能通過。 ②有孔毛細(xì)血管： ③竇狀間隙毛細(xì)血管：僅見于肝、脾和骨髓，間隙平均 100nm，肝臟允許 200nm的脂質(zhì)體穿過，因此，小脂質(zhì)體可以到達(dá)肝實質(zhì)細(xì)胞。 容易靶向達(dá)到的血管外位點是 肝、脾、骨髓、腫瘤 （腫瘤的毛細(xì)血管比正常血管通透性高） 炎癥組織 和 高血壓血管損傷部位（ 血管通透性增加的部位） 脂質(zhì)體的靶向性 毛細(xì)血管的結(jié)構(gòu)