【正文】 β γ 葡萄糖分子數(shù) 6 7 8 βCD：空穴適中；溶解度小且隨溫度變化(bi224。nhu224。)較大 衍生物：水溶性〔增加難溶性藥物溶解度，注射,羥丙基HP β CD 〕 疏水性〔緩控釋,乙基化 β CD 〕 2〕包合方法：飽和水溶液、研磨、冷凍和噴霧枯燥 飽和水溶液：調(diào)溫和pH、加有機(jī)溶劑 3. 包合物驗(yàn)證 X衍射、IR、MNR、UV、熒光法、熱分析、溶出度,第一百三十頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,三 1. 根本概念和分類(lèi) 1〕TDDS或TDS定義：載體使藥物選擇性地濃集于病變部位〔靶區(qū)〕 理想：定位、濃集、控釋、無(wú)毒可生物降解(shēnɡ w249。 ji224。nɡ jiě)〔4要素〕 2〕分類(lèi)： 按制劑：主動(dòng)、被動(dòng)和物理化學(xué)靶向 按靶區(qū)：靶組織和器官、細(xì)胞、細(xì)胞內(nèi) 3〕重要根本概念 被動(dòng)靶向制劑：微粒吞噬〔生理特征〕 主動(dòng)靶向制劑：外表修飾〔導(dǎo)彈定位〕 物理化學(xué)靶向：磁性、熱和pH敏感、栓塞性微球等,第一百三十一頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,2. 脂質(zhì)體、靶向微乳、微球和納米粒 1〕脂質(zhì)體概念和特點(diǎn) 脂質(zhì)體=類(lèi)脂小球=液晶微囊：藥物被包封于類(lèi)脂質(zhì)雙分子層內(nèi)→微型泡囊〔主要膜材：磷脂(l237。n zhī)+膽固醇〕 重要理化性質(zhì)：相變溫度〔膠晶→液晶〕和荷電性〔影響：脂質(zhì)體的包封率、穩(wěn)定性、靶向性等〕 特點(diǎn)：靶向、緩釋、組織相容和細(xì)胞親和性、毒性、提高口服藥穩(wěn)定性等； 給藥途徑：注射〔iv、im、皮下〕、口服、眼、肺、鼻和皮膚等,第一百三十二頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,2〕靶向乳劑〔淋巴系統(tǒng)親和性〕 O/W型iv→濃集于肝、脾；W/O型〔口服、im和皮下〕→淋巴器官和系統(tǒng)；W/O/W和O/W/O型〔口服或注射〕→淋巴〔親和性〕 特點(diǎn)：AUC↑，抑制轉(zhuǎn)移〔腫瘤〕，淋巴靶向 3〕微球〔和微?！场邢?、緩釋 定義： 1~250nm球體或類(lèi)球體；粒狀物〔微粒〕；一般采用生物降解(shēnɡ w249。 ji224。nɡ jiě)材料〔蛋白類(lèi)、糖類(lèi)和聚酯類(lèi)〕 分類(lèi)：普通型、栓塞型和磁性 4〕納米球〔囊〕 →靶向、緩釋、提高療效↑、毒性↓ 定義：10~1000nm〔固態(tài)膠體粒子〕,第一百三十三頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,3. 主動(dòng)、物理化學(xué)靶向制劑和前體靶向藥物 1〕主動(dòng)靶向制劑：修飾載體結(jié)構(gòu)〔目的：防止吞噬、改變自然分布、與受體特異性結(jié)合〕 長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體〔PEG增加親水性〕 免疫脂質(zhì)體〔抗體或抗原技術(shù)，專一性〕 糖〔殘〕基修飾：半乳糖殘基→肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞；甘露糖殘基→K細(xì)胞；氨基甘露糖→肺 2〕物理化學(xué)靶向制劑：磁性、栓塞、pH和熱敏感 3〕前體靶向藥物：靶區(qū)前體藥物降解、釋放、起效 根本(jīběn)條件〔4點(diǎn)〕：轉(zhuǎn)化酶僅在靶區(qū)或表現(xiàn)活性；與受體充分接近；足夠量的酶；滯留足夠時(shí)間 雙重前體藥物〔前體再衍生化→改善穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)運(yùn)〕,第一百三十四頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,四、微型膠囊 1. 微囊概念、特點(diǎn) 1〕概念：將固或液態(tài)藥包裹在高分子材料中形成“微小囊狀物〞。 2〕特點(diǎn)： 穩(wěn)定性↑〔隔離、液→固、配伍〕； 療效↑〔防止(f225。ngzhǐ)失活、緩控釋、靶向〕； 刺激性↓；掩蓋不良嗅味；,第一百三十五頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,2. 常用囊材、微囊化方法及質(zhì)量評(píng)價(jià) 1〕囊材 ： 天然〔蛋白質(zhì)類(lèi)和植物膠類(lèi)：明膠、白蛋白、阿拉伯膠等〕、 半合成〔CMCNa、EC、CAP〕 合成〔聚酰胺、硅橡膠、聚乳酸PLA〕 2〕微囊化方法：、物理(w249。lǐ)化學(xué)、物理(w249。lǐ)機(jī)械和化學(xué)法 物理化學(xué)：?jiǎn)?、?fù)凝聚、溶劑非溶劑、改變溫度和液中枯燥法 物理機(jī)械：噴霧枯燥法、噴霧凝聚法、空氣懸浮法〔流化床〕 化學(xué)法：界面縮聚法、輻射交聯(lián)法 3〕質(zhì)量評(píng)價(jià)〔形態(tài)、粒徑、含量、釋放等〕 載藥量=〔微囊內(nèi)含量/微囊總重量〕100% 包封率=〔微囊內(nèi)含量/藥物投入總量〕100%,第一百三十六頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,3. 釋藥機(jī)理和影響因素(yīn s249。) 1〕機(jī)理： 透過(guò)囊壁擴(kuò)散 隨著囊壁溶解而釋放 隨著囊壁消化降解 2〕影響因素：8點(diǎn) 粒徑 囊壁的厚度 囊壁的理化性質(zhì) 藥物的性質(zhì) 附加劑的影響 工藝條件與劑型 pH值的影響 粒子強(qiáng)度的影響,第一百三十七頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,三、微丸〔2.5mm，一般裝膠囊〕 微丸的概念、特點(diǎn)(t232。diǎn)、制備方法 概念：2.5mm的球狀實(shí)體，一般裝硬膠囊 特點(diǎn)：分布面積大；個(gè)體差異??；生物利用度好； 易制備速、緩、 控釋制劑。 制備方法：沸騰、噴霧、滾丸、擠出滾圓、離心拋射、液中干 燥制粒方法等,第一百三十八頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,第十七章 緩控釋制劑(zh236。j236。),第一百三十九頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,1. 緩控釋制劑概念、特點(diǎn) 1〕概念：緩釋〔非恒速〕；控釋〔恒速或接近恒速〕 口服1天~數(shù)月 2〕特點(diǎn)： 給藥次數(shù)(c236。sh249。)↓、順應(yīng)性↑→長(zhǎng)期、慢性疾病 血濃平穩(wěn)、毒副作用↓、療效↑ 〔有時(shí)〕降低總劑量 缺乏：不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案； 制備復(fù)雜、本錢(qián)高、價(jià)貴,第一百四十頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,2. 緩控釋制劑的處方設(shè)計(jì) 1〕影響口服緩控釋制劑設(shè)計(jì)的因素 理化因素：劑量〔0.5~1.0〕；pKa、解離度和水溶性〔非解離、水溶性藥易透過(guò)生物膜〕；分配系數(shù)〔→1〕 生物因素：t1/2〔24h者不宜〕；吸收〔較低和主動(dòng)吸收者不宜〕；代謝〔首過(guò)作用較強(qiáng)者不宜〕 2〕設(shè)計(jì)要求：生物利用度〔80~120%〕；峰谷比〔普通(pǔtōng)〕 3〕劑量：一般按普通劑量 4〕緩控釋輔料〔阻滯劑〕 骨架阻滯材料：溶蝕性、不溶性和親水膠體。,第一百四十一頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,3. 釋藥原理及方法 1〕溶出原理：制成溶解度小的鹽和酯；與高分子化合物生成難溶性鹽；控制粒徑和包藏于溶蝕性骨架中 2〕擴(kuò)散原理：水不溶性材料的包衣；包衣膜中含局部水溶性聚合物〔致孔劑〕；水不溶性骨架和親水性凝膠；增加(zēngjiā)粘度和制成微囊、乳劑等。 3〕溶蝕與擴(kuò)散結(jié)合：生物溶蝕型、化學(xué)鍵結(jié)合型和膨脹型控釋骨架等 4〕滲透泵：均勻恒速釋藥〔滲透呀、半透膜、激光打孔〕 5〕離子交換作用：藥樹(shù)脂〔含藥〕→交換后釋藥,第一百四十二頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,重要根本概念： 胃內(nèi)滯留型片〔制劑〕：比重、空氣 生物粘附制劑：增加藥物與粘膜的緊密性及持續(xù)性 微孔膜包衣：致孔劑〔水溶性輔料或原料〕 滲透泵：乙基纖維素和醋酸纖維素〔推動(dòng)劑=助滲劑〕 植入劑：無(wú)菌〔膜控、骨架、滲透壓驅(qū)動(dòng)釋藥〕 5.體內(nèi)外評(píng)價(jià)方法 1〕體外：釋放度試驗(yàn)〔介質(zhì)及pH、取樣點(diǎn)3個(gè)〕 0.5~2h：約30%〔突釋效應(yīng)〕；約50%；75%〔同普通〕 2〕體內(nèi)：生物利用度和等效性研究〔詳見(jiàn)十六章〕 3〕體內(nèi)外相關(guān)性：主要采用(cǎiy242。ng)“點(diǎn)點(diǎn)相關(guān)〞,第一百四十三頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,緩〔控〕釋制劑的處方(chǔfāng)和制備工藝,第一百四十四頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,第十八章 經(jīng)皮吸收(xīshōu)制劑,第一百四十五頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,1. 概念、特點(diǎn)、根本組成和分類(lèi) 1〕TTS概念：透過(guò)角質(zhì)層→真皮和皮下脂肪→毛細(xì)血管＋淋巴管→體循環(huán)，全身起效。 2〕特點(diǎn)：A隨時(shí)中斷給藥，使用方便；B防止肝首過(guò)；C其余同緩控釋〔給藥次數(shù)少、維持恒定血濃〕。 D吸收有限，僅限強(qiáng)效藥物；E大面積給藥存在刺激性和過(guò)敏性； 3〕根本組成：5層〔背襯→藥庫(kù)→控釋膜→粘附→保護(hù)層〕 4〕分類(lèi)：儲(chǔ)庫(kù)和骨架型 儲(chǔ)庫(kù)型:緩控釋材料(c225。ili224。o)控制著儲(chǔ)庫(kù)中藥物釋放； 骨架型：藥物均勻溶解或分散在骨架材料中，由骨架材料控制藥物釋放。 〔臨床應(yīng)用的有：膜控型、復(fù)合膜型、粘膠分散型、微儲(chǔ)庫(kù)型和聚合物骨架型〕,第一百四十六頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,2. 經(jīng)皮吸收過(guò)程、途徑及影響因素 1〕吸收過(guò)程：釋放(sh236。f224。ng)、穿透、吸收入血〔3個(gè)過(guò)程〕 2〕途徑：表皮〔主要〕和附屬器〔汗腺、毛囊、皮脂腺〕 3〕影響因素：處方〔藥物、基質(zhì)、促進(jìn)劑〕和皮膚 藥物：雙親型油溶性水溶性；分子量小大；分散狀態(tài)〔溶液混懸；微粉細(xì)粒〕 基質(zhì)：乳劑動(dòng)物油脂羊毛脂植物油烴類(lèi)；影響pH〔分子型問(wèn)題〕；水合作用〔有利〕； 促〔滲〕進(jìn)劑：DMSO及其衍生物；氮酮〔Azone〕類(lèi)；醇類(lèi)〔低級(jí)〕；外表活性劑〔陽(yáng)陰離子〕；揮發(fā)油和尿素、氨基酸類(lèi)衍生物等 皮膚：種族、個(gè)體、年齡、性別、部位、病理或破損等,第一百四十七頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,3. 常用材料和制備方法 1〕控釋膜材：均質(zhì)膜〔乙稀－乙酸(yǐ suān)乙烯共聚物EVA〕和微孔膜〔聚丙烯〕 2〕骨架材料：PVA、醋酸纖維素等合成高分子材料 3〕壓敏膠〔不干膠〕：聚異丁烯、聚丙烯酸酯、聚硅氧烷〔3類(lèi)〕 4〕其它：背襯〔復(fù)合鋁箔〕；保護(hù)膜〔塑料膜或光滑紙〕 5〕制備方法：涂膜復(fù)合、充填熱合和骨架粘合 4. 質(zhì)量評(píng)價(jià) 特征：重量和面積差異；含量均勻度〔2mg/片〕；釋放度,第一百四十八頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,藥物制劑的配伍(p232。iwǔ)與相互作用,第一百四十九頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,配伍(p232。iwǔ)目的：期望協(xié)同；毒副作用↓；耐藥性↓；合并癥。 1. 制劑配伍變化的類(lèi)型 變化類(lèi)型：物理、化學(xué)和藥理學(xué)〔協(xié)同、相加、拮抗〕 a.物理：沉淀或分層；潮解、液化和結(jié)塊；粒徑或分散性 b.化學(xué)：變色、渾濁和沉淀、產(chǎn)氣、分解、破壞、爆炸等 c.藥理：性質(zhì)、強(qiáng)度、毒副作用等,第一百五十頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,2. 注射劑的配伍變化 溶液組成變化、pH值改變、緩沖劑、離子作用、直接反響、鹽析作用、配合量、混合順序、反響時(shí)間、氧與二氧化碳的影響、光敏感性、成分的純度 3. 配伍變化的研究和處理方法 4. 藥物相互作用〔吸收、分布(fēnb249。)、代謝、排泄和藥效學(xué)〕 藥物的藥效受到配伍應(yīng)用的藥物〔或事先事后應(yīng)用的其他它藥物〕內(nèi)源性物質(zhì)、附加劑、食物等影響而發(fā)生的現(xiàn)象。 注意一些例如,第一百五十一頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,藥劑學(xué),1.根本定義〔找關(guān)鍵字、理解性記憶、培養(yǎng)判斷能力〕： 〔1〕制劑和劑型、溶出度和釋放度、緩釋和控釋制劑、生物(shēngw249。)藥劑學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)、絕對(duì)和相對(duì)生物(shēngw249。)利用度等 〔2〕片劑、注射劑、乳劑、混懸劑、透皮制劑、靶向制劑、植入片、分散片等 〔3〕置換價(jià)、增溶、助溶、外表活性劑、氯化鈉等滲當(dāng)量等、臨界膠束濃度、吸收、分布、隔室模型等。,第一百五十二頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,2.劑型的主要分類(lèi)、作用特點(diǎn)、主要制備方法、質(zhì)量〔主要〕要求及標(biāo)準(zhǔn) 〔1〕形態(tài)、給藥途徑、分散系統(tǒng)分類(lèi)〔滅菌、穩(wěn)定性等分類(lèi)〕 〔2〕平安、有效、穩(wěn)定〔三個(gè)根本要素〕，使用方便等； 特別應(yīng)注意特殊點(diǎn)〔如：混懸劑不適合小劑量、劇毒藥；無(wú)機(jī)鹽和大劑量藥物不宜制成CD包合物；液體制劑穩(wěn)定性差，但吸收好，AUC高等〕 〔3〕片劑和注射劑的制備工藝流程，微囊、CD和固體分散(fēns224。n)體制備方法〔三種技術(shù)的優(yōu)勢(shì)相似〕等 〔4〕從質(zhì)量要求及標(biāo)準(zhǔn)找特點(diǎn)：注射劑、滴眼劑與輸液〔抑菌劑、微?！?，片劑、顆粒劑與栓劑〔硬度、1~4號(hào)篩粒度、融變時(shí)限〕等,第一百五十三頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,3.藥用輔料的作用〔重點(diǎn)〕 〔1〕填充劑〔稀釋劑、吸收劑〕：淀粉、乳糖、甘乳醇、糖粉、微晶纖維素〔MCC〕、CaSO4等 〔2〕崩解劑：CMSNa〔羧甲基淀粉鈉〕、CCNa〔交聯(lián)CMCNa)、PVPP〔交聯(lián)聚維酮〕、lHPC〔低取代羥丙甲纖維素〕、〔干〕淀粉、預(yù)膠化淀粉、羥丙基淀粉、MCC 〔20%〕 〔3〕潤(rùn)滑劑：MS〔Vc和阿司匹林〕、滑石粉、微粉硅膠、液體石蠟；PEG〔聚乙二醇〕和SLS〔或SDS、十二烷基硫酸鈉〕〔水溶性、增加(zēngjiā)溶出〕 〔4〕潤(rùn)濕劑：乙醇和水,第一百五十四頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,〔5〕干粘合劑：預(yù)膠化淀粉、MCC、PVP、糖粉 〔6〕溶液性粘合劑：所有親水性高分子材料溶液〔如：淀粉漿、CMCNa溶液、HPMC溶液等〕；假設(shè)在液體制劑中均具有助懸、增粘稠作用(zu242。y242。ng) 〔7〕腸溶材料：蟲(chóng)膠、CAP〔鄰苯二甲酸醋酸纖維素或醋酸纖維素酞酸酯〕、HPMCP〔羥丙甲纖維素酞酸酯〕、HPMCAS〔醋酸HPMC琥珀酸酯〕、CMEC〔羧甲基乙基纖維素〕、丙烯酸樹(shù)脂〔 Eudragit 〕Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ〔丙烯酸樹(shù)脂Ⅳ為胃溶材料〕 〔8〕難溶性材料：EC〔乙基纖維素〕、CA〔醋酸纖維素〕、高滲和低滲型丙烯酸樹(shù)脂〔作為緩控釋材料〕 〔9〕水溶性材料：MC〔甲基纖維素〕、HPC、HPMC、PVA〔聚乙烯醇〕等均可作為胃溶材料,第一百五十五頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,PEG〔可溶于水和醇〕 〔1〕低分子〔4000〕：固體分散體載體、潤(rùn)滑劑、打光劑 PVP〔可溶于水和醇〕 〔1〕干粘合劑、溶液性粘合劑〔醇溶液或水溶液〕 〔2〕〔10%以上濃度可作為〕助懸劑、增粘、增稠 〔3〕固體分散體載體 〔4〕血漿代用品,第一百五十六頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,吐溫80〔非離子外表活性劑〕 〔1〕增溶劑、乳化劑、潤(rùn)濕劑、起泡、去污等 〔2〕增塑劑、致孔劑 〔3〕輔助崩解(bēnɡ jiě)劑、溶出、透皮和吸收促進(jìn)劑 SLS〔陰離子外表活性劑〕 〔1〕增溶劑、乳化劑、潤(rùn)濕劑 〔2〕輔助崩解劑、助流劑、抗靜電劑 〔3〕溶出、透皮和吸收促進(jìn)劑,第一百五十七頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,第十六章 藥物(y224。ow249。)動(dòng)力學(xué),第一百五十八頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,1. 藥動(dòng)學(xué)概念和單室模型藥物動(dòng)力學(xué) 1〕定義：研究藥物體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化規(guī)律的科學(xué) 作用：指導(dǎo)〔新藥設(shè)計(jì)、優(yōu)化給藥方案，改進(jìn)劑型，提供高 效、低毒的藥物制劑〕； 大多數(shù)藥物：血濃與藥效呈平行關(guān)系 2〕重要根本概念 藥動(dòng)學(xué)模型：用數(shù)學(xué)方法模擬藥物體內(nèi)過(guò)程→數(shù)學(xué)模型 隔室模型理論：體內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)在隔室間進(jìn)行〔無(wú)生理和解剖學(xué)意義，僅依藥物分布速度劃分〕 單室模型：藥物入血后迅速分布到達(dá)平衡〔動(dòng)態(tài)〕，藥物進(jìn)入(j236。nr249。)體循環(huán)后，迅速分布于各個(gè)組織、器官和體液中，將機(jī)體視為由一個(gè)單元組成的體系。,第一百五十九頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,生物利用度及有關(guān)(yǒuguān)內(nèi)容,定義：藥物入血的相對(duì)數(shù)量〔吸收程度，AUC和 Cmax 〕和相對(duì)速度(xiānɡ du236。 s249。 d249。)〔吸收速度，Tmax〕 絕對(duì)生物利用度：iv為對(duì)照〔較低〕 相對(duì)生物利用度：吸收較好的制劑和劑型為對(duì)照〔較高〕,第一百六十頁(yè)，共一百七十三頁(yè)。,二室和多室模型、消除速度常數(shù)和生物半衰期、去除率 穩(wěn)態(tài)血濃、首劑量〔負(fù)荷量〕和維持量 Cmax和Tmax、滯后時(shí)間〔to〕 2. 多劑量給藥：目的和多劑量函數(shù) 3. 生物利用度和 生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)和原那么 生物等效性：一種藥物、不同制劑、相同試驗(yàn)條件、相同劑量、吸收速度