【正文】 7 Planarity (λ3) 33 82 IrPV: Interpatient variability IaPV: Intrapatient variability Rep.: Reproducibility based on ICC value. Values in bold highlights the repolarization parameters with poor level of reproducibility (40%) 研究 4 這張幻燈片顯示了患者自身和患者間的變異性 (IaPV/IrPV)以及復(fù)極參數(shù)的重復(fù)性。我們調(diào)查了短期（同一天不同小時(shí)）和長(zhǎng)期（同一小時(shí)不同日期）的變異性，以及復(fù)極參數(shù)的重復(fù)性。我們比較了同一天內(nèi)的基線測(cè)量和第一天與第二天的心電圖測(cè)量記錄。 ERD30%和 QT短期重復(fù)性好，分別為 , QT, TpTe, LRD, T 波幅度 , αR和 αL 斜率的短期重復(fù)性好，重復(fù)率范圍從 。復(fù)極環(huán)的復(fù)雜性和平面值的重復(fù)率最低，顯示其短期重復(fù)性差。 由于 IaPV和 IrPV的單位或測(cè)量不同，不應(yīng)進(jìn)行參數(shù)間的比較。當(dāng)比較患者中和患者間短期變量時(shí)，所有參數(shù)的 IaPV 低于 IrPV (ERD30%: IaPV= msec, IrPV= msec。 QT apex: IaPV= msec, IrPV= msec。 QT: IaPV= msec, IrPV= msec)，但是復(fù)雜性 (IaPV=, IrPV= msec)和平面參數(shù)(IaPV=, IrPV= msec)相反。 參數(shù)的長(zhǎng)期變異性和重復(fù)性與短期不同。一般而言，幾乎所有被研究的復(fù)極參數(shù)中，短期重復(fù)性輕微高于長(zhǎng)期重復(fù)性 (59% vs. 53%)。更值得注意的是，由于患者間變異性大， QT和 TpTe間期的長(zhǎng)期重復(fù)性低。在長(zhǎng)期敏感性方面，莫西沙星組和安慰劑兩組間的心率改變十分顯著（ 21177。 140 vs. 178177。 148 ms, p=). 而在短期變異性方面，心率改變無(wú)顯著差別 (124177。 140 vs. 31177。 160 ms ,p=)。校正心率后，模型中的全部基線復(fù)極參數(shù)都沒(méi)有顯著改變。但是，應(yīng)該注意到 Bazet’s和Fridericia’s公式已經(jīng)校正了心率相關(guān)的變量值，因而應(yīng)用不同的心率進(jìn)行組間比較可能會(huì)影響校正后參數(shù)的穩(wěn)定性。參數(shù) ERD30%和 LRD30%的長(zhǎng)期重復(fù)性也較低，但仍在一個(gè)好的范圍內(nèi)（ 〉 40%）。 結(jié)論 研究 3 amp。 4 具有 IKr 離子流抑制效應(yīng)的 莫西沙星和索他洛爾能顯著改變靜息和動(dòng)態(tài)復(fù)極形態(tài)。 計(jì)算機(jī)化的心電圖技術(shù)可以量化復(fù)極段的形態(tài)學(xué)改變。 上述預(yù)初研究中，新參數(shù)比 QTc間期更好的反映了藥物抑制Ikr所致的 T波形態(tài)變化。 復(fù)極形態(tài)異常和尖端扭轉(zhuǎn)性室速有關(guān)嗎 ? –研究 5:有 尖端扭轉(zhuǎn)性室速病史的患者存在特異的復(fù)極異常嗎 ? Couderc JP, Kaab, S Hionterseer M et al.: Baseline Values and Druginduced Changes of the Ventricular Repolarization Morphology in the Electrocardiograms of Patients with a History of Druginduced Torsades de Pointes. Circulation (supplement), 2022, (in press) 研究 5: 提高藥物心臟毒性的評(píng)價(jià)，特別是與心室復(fù)極過(guò)程有關(guān)的毒性效應(yīng)，要依賴于開(kāi)發(fā)比簡(jiǎn)單的 QT間期延長(zhǎng)更好的心電生理參數(shù)。藥物誘發(fā) TdPs的觸發(fā)機(jī)制仍有待闡明，有幾個(gè)有趣的概念： Hondeghem等提出的 TRiaD概念強(qiáng)調(diào)了動(dòng)作電位形態(tài)三角形化的作用，藥物的反作用依賴和復(fù)極不穩(wěn)定性。Antzelevitch等描述：動(dòng)作電位形態(tài)三角形化和跨心肌層細(xì)胞電特性的異質(zhì)性有潛在性的重要致心律失常作用，即跨二尖瓣的復(fù)極離散度 (TDR)。 同時(shí)，離子流功能異常已經(jīng)與體表心電圖 T波形狀的特異性形態(tài)學(xué)改變聯(lián)系起來(lái) (見(jiàn)研究 1 to 4)。因此我們假設(shè)具有藥物誘發(fā) TdPs病史的患者可能有某種程度的復(fù)極功能減低（異質(zhì)性、動(dòng)作電位形態(tài)三角形化，復(fù)極儲(chǔ)備下降），這些異?？梢酝ㄟ^(guò)體表心電圖的特異性 T波形態(tài)特征反映出來(lái)。當(dāng)接受致 TdP的藥物 ,如索他洛爾時(shí)，這些個(gè)體可能表現(xiàn)出 T波形態(tài)的特異性改變。 (*) Hondeghem LM, Carlsson L, Duker G. Instability and triangulation of the action potential predict serious proarrhythmia, but action potential duration prolongation is antiarrhythmic. Circulation 2022 Apr 17。103(15):202213. (**) Belardinelli L, Antzelevitch C, Vos MA. Assessing predictors of druginduced torsade de pointes. Trends Pharmacol Sci 2022 Dec。24(12):61925. 研究人群 I 入選在慕尼黑大學(xué)醫(yī)院住院，應(yīng)用過(guò)具有 QT延長(zhǎng)作用的藥物并記錄到 TdPs的患者。 A組 (N=17)個(gè)體配比掉年齡和性別因素后作為參照組。 所有患者均接受基因檢查，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)基因技術(shù) (從淋巴細(xì)胞中制備基因組 DNA, 應(yīng)用多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)擴(kuò)增 KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2 和 SCN5A 隨后進(jìn)行這些主要 LQT疾病基因的直接測(cè)序 )發(fā)現(xiàn)主要 LQTS基因的突變。 研究 5 該研究入選在慕尼黑大學(xué)醫(yī)院住院，應(yīng)用過(guò)具有 QT延長(zhǎng)作用的藥物并記錄到 TdPs的患者。這些觸發(fā) TdPs的藥物有：索他洛爾，舒馬曲坦，胺碘酮，雙醋苯啶，喜普妙，呋塞米，克拉霉素，乙琥紅霉素，羅紅霉素。入選這些患者以評(píng)價(jià)個(gè)體復(fù)極儲(chǔ)備水平，所有患者都簽署了知情同意書(shū) ,服用 (*)所 述劑量索他洛爾。所有患者均接受基因檢查，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)基因技術(shù) (從淋巴細(xì)胞中制備基因組 DNA, 應(yīng)用多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)擴(kuò)增 KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2 和 SCN5A 隨后進(jìn)行這些主要 LQT疾病基因的直接測(cè)序 )發(fā)現(xiàn)主要 LQTS基因的突變。對(duì)照組由應(yīng)用索他洛爾預(yù)防陣發(fā)性房顫，并簽署知情同意書(shū)的患者組成。 ? (*) Kaab S, Hinterseer M, Nabauer M, Steinbeck G. Sotalol testing unmasks altered repolarization in patients with suspected acquired longQTsyndromea casecontrol pilot study using . sotalol. Eur Heart J 2022 Apr。24(7):64957. 結(jié)果 研究 5 這張表格提供了大多數(shù)調(diào)查參數(shù)的均值和標(biāo)準(zhǔn)差的基線數(shù)值（左側(cè)欄）以及基線和索他洛爾組（右側(cè)欄）間的個(gè)體差異：有或無(wú) TdPs病史。用藥前后基線水平的 PR和 QRS間期無(wú)顯著性差異。全部復(fù)極測(cè)量以線性混合公式為基礎(chǔ)進(jìn)行了心率校正。應(yīng)用索他洛爾后 RR間期顯著延長(zhǎng) (+TdPs: 175177。 98 msec 和 –TdPs: 201177。 101 msec, p)，但兩組間藥物的心動(dòng)過(guò)緩效應(yīng)無(wú)差別 (p=)。 以數(shù)值 QT間期測(cè)量為基礎(chǔ)，我們發(fā)現(xiàn)基線狀態(tài)下應(yīng)用半自動(dòng)或全自動(dòng)方法得出的結(jié)論是相似的。索他洛爾與 QT間期的顯著延長(zhǎng)相關(guān)，且在兩組中都是確實(shí)存在的 (+TdPs: 101177。 45 和 –TdPs: 80177。 48 msec)。這些變化同基線由統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (p)但在組間無(wú)差異 (p=)。應(yīng)用計(jì)算機(jī)方法測(cè)量，索他洛爾誘發(fā)的 QT延長(zhǎng)在 19毫秒以下，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性 (+TdPs: 101177。 45 and –TdPs: 82177。 54 msec, p=)。 兩組中 QT, QT 頂點(diǎn)間期顯著延長(zhǎng) (p)。該延長(zhǎng)在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性上接近于具有 TdPs 病史的個(gè)體 (p)，并且通過(guò)全部有效導(dǎo)聯(lián)得到的最大QT間期確認(rèn) TdPs 是由 Kaab等所致。更引人注意的是，索他洛爾顯著延長(zhǎng)具有 TdPs病史組的 TpTe間期 (36177。 41 vs. 6177。 20 msec, p=)。早期和晚期復(fù)極間期 (ERD and LRD)的測(cè)量確認(rèn)了基于 QT, QT頂點(diǎn)和TpTe間期的觀察。兩組索他洛爾引起的復(fù)極延遲都增加，但有 TdPs病史的個(gè)體，只是復(fù)極過(guò)程的晚期部分 (LRD70%)顯著延長(zhǎng) (27177。 30 vs. 8177。 13 msec, p=)。 平均來(lái)看， (+)TdPs組測(cè)量的 QT間期延長(zhǎng) 25毫秒 (p=)。根據(jù)向量參數(shù)ERD30%和 ERD50%，該延長(zhǎng)位于復(fù)極的早期部分。 +TdPs組 ERD30% 有 9 毫秒的延長(zhǎng) (p=)， ERD50% 則延長(zhǎng)了 14毫秒 (p=).值得注意的是，復(fù)極早期的這種延遲并非通過(guò) QT頂點(diǎn)間期發(fā)現(xiàn)，提示主要是 T波形態(tài)學(xué)測(cè)量到了該延遲。 結(jié)論 研究 5 個(gè)體 TdPs 誘因程度的評(píng)價(jià)對(duì)于臨床醫(yī)師和醫(yī)藥公司都是很重要的。我們的結(jié)論揭示有 TdPs 病史的個(gè)體其基線和應(yīng)用索他洛爾后存在特異性的復(fù)極改變。該信息可以幫助心臟專家采取最優(yōu)化的治療策略，提高藥物安全性評(píng)價(jià)研究的水平。 主要結(jié)論 ? 我們的研究顯示了服用 IKr阻滯劑所致的先天性和后天性 LQTS個(gè)體的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)的復(fù)極異常?；诹炕男碾妼W(xué)參數(shù)，我們能夠測(cè)量這些變化。 ? 我們的研究提示復(fù)極形態(tài)學(xué)提供如下相關(guān)信息： LQTS突變類型的鑒別 作為 QT延長(zhǎng)的補(bǔ)充以幫助診斷 LQT2 提高通過(guò)體表心電圖檢測(cè)藥物誘發(fā)的 Ikr阻滯的檢測(cè)能力 揭示有藥物誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室速病史患者的體表心電圖異常模式。 ? 雖然是初步結(jié)果，但這些心電圖指標(biāo)在未來(lái)藥物相關(guān)心臟毒性的評(píng)價(jià)中可能會(huì)起到重要作用。 致謝 ? Drs. Anthony Fossa, Pierre Wicker, James Revkin, Craig Trost, Jack Ostroff : Pfizer Inc, Global Research and Development, CT, USA ? Dr. Nenad Sarapa, MD: Daiichi Sankyo Pharma Development, NJ, USA ? Dr. Norman Stockbridge, Michael Li: USFDA CDER, DC, USA ? Drs. Stefan Kaab, Martin Hinterseer, BrittM. Beckmann LudwigMaximiliansUniversity, Munich, Klinikum Grosshadern, Department of Medicine 1, Munich, Germany ? The team of the Heart Research Followup Team, University of Rochester, NY 本次講座中的研究由以下各位同道合作完成 :