藥學(xué)]藥物毒理學(xué)研究-資料下載頁
2025-01-08 02:39本頁面
【正文】 久性地改變內(nèi)源性分子的結(jié)構(gòu)。故這類反應(yīng)具有重要的毒理意義。如一氧化碳、氰化物、硫化物和疊氮化合物與血紅蛋白中的鐵可以形成共價(jià)結(jié)合。如圖 44示：最終毒物與靶分子的作用是產(chǎn)生毒性的第二步。 ? 毒物對(duì)靶分子的作用，可以引起靶分子的功能紊亂和結(jié)構(gòu)破壞。如毒物常作用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵部位，如巰基基因 — SH。該部位直接參與蛋白質(zhì)的催化功能和組裝大分子的功能。很多蛋白質(zhì)的活性受損均起于巰基基團(tuán)的破壞。各種污染物或其代謝產(chǎn)物通?？膳c結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)或酶的活性中心如半胱氨酸的巰基、絲氨酸的羥基、精氨酸的胍基、賴氨酸的 e氨基等部位發(fā)生共價(jià)結(jié)合，最終抑制這些蛋白質(zhì)的功能。 （ 2） 毒物與核酸的結(jié)合 核酸（ nucleic acid）是生物信息遺傳物質(zhì)，可分為 DNA和 RNA兩大類。污染物不僅可與這些核酸物質(zhì)發(fā)生共價(jià)結(jié)合，還可與核酸的氫鍵結(jié)合，或者嵌入堿基對(duì)之間，千萬遺傳信息的錯(cuò)誤表達(dá)。許多終毒物可與核酸中鳥嘌呤的 N C O－ NH2，腺嘌呤的 N N－ NH2，胞嘧啶的 N－ NH2等電子支點(diǎn)發(fā)生共價(jià)結(jié)合。也可與胸腺嘧啶的 NO O O6，以及尿嘧啶和胞嘧啶的 C6等低電子云點(diǎn)發(fā)生共價(jià)結(jié)合 毒物引起的細(xì)胞功能障礙 ? 機(jī)體協(xié)調(diào)細(xì)胞的各種活動(dòng)，是通過每個(gè)細(xì)胞執(zhí)行其各自目的的指令或程序而達(dá)成的，即細(xì)胞是否進(jìn)入分裂、分化或死亡；細(xì)胞是否分泌各種物質(zhì)、轉(zhuǎn)移或代謝營養(yǎng)物質(zhì)等。外源性毒物能引起細(xì)胞調(diào)節(jié)失控，如基因表達(dá)失控，許多天然化合物如激素、維生素等通過與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合而激活或影響基因的正常表達(dá)。信號(hào)傳遞失調(diào)，包括蛋白質(zhì)磷酸化或支磷酸化反應(yīng)，都會(huì)改變由轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)的基因表達(dá)。細(xì)胞穩(wěn)定失調(diào)引起的毒性，如細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的破壞 —— ATP合成的損傷；細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的升高都對(duì)細(xì)胞有損害作用，是影響細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能而導(dǎo)致死亡的常見機(jī)制。 細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高：通過主動(dòng)運(yùn)輸將鈣離子泵出細(xì)胞外，或隔離在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和線粒體內(nèi)。毒性化學(xué)物通過激發(fā)鈣離子流入細(xì)胞內(nèi)或抑制鈣離子的排出，鈣離子通過圖 49中 1~4途徑被運(yùn)到細(xì)胞間抽，引起細(xì)胞膜內(nèi)的鈣離子濃度升高，因而對(duì)細(xì)胞有損害作用，會(huì)造成能量儲(chǔ)備的耗竭，微絲失去功能和水解酶的激化。 修復(fù)和修復(fù)失調(diào) 損傷的分子可通過幾種途徑得到修復(fù)。蛋白質(zhì)的某些變化，如蛋白巰基的氧化和 DNA的甲基化是可逆的。通過水解作用而去除分子的損傷部分或者插入重新合成的結(jié)構(gòu)，是常見的修復(fù)機(jī)制可見于化學(xué)性變異的 DNA和過氧化的脂肪。在某些情況下，受損的分子可以全部分解而重新合成。例如在有機(jī)磷中毒后重新生成膽堿酯酶。蛋白質(zhì)中是有催化作用的巰基經(jīng)氧化后，又通過還原反應(yīng)而被重新循環(huán)利用。 ? DNA修復(fù)：盡管細(xì)胞核 DNA容易與親電子物和自由基發(fā)生反應(yīng)，但 DNA是相對(duì)穩(wěn)定的。其原因是由于 DNA是有多種修復(fù)損傷的功能。
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