【正文】 微粒體酶第七章藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用一、論述題。3．試述產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用藥物的主要種類。4．舉例說明藥物引起神經(jīng)肌肉損害的臨床表現(xiàn)和機(jī)制。二、簡述題簡述下述藥物及毒素的神經(jīng)毒性及作用機(jī)制:；2．利血平；3．嗎啡；4．異煙肼；5．氨基苷類抗生素；6．順鉑；第八章藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用一、論述題試述丙硫氧嘧啶致甲狀腺腫大的毒性機(jī)制二、簡答題試簡述激素間相互作用方式（3種）；試簡述藥物對(duì)甲狀腺毒性的檢測(cè)方法三、名詞解釋；2內(nèi)分泌腺第九章藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用一、論述題1．試述藥物通過哪些方式對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用。、機(jī)制及生物學(xué)特點(diǎn)二、簡答題1．試簡述免疫毒性檢測(cè)的臨床試驗(yàn)主要有哪些？三、名詞解釋1．細(xì)胞因子；2．體液免疫；3．變態(tài)反應(yīng)；4．免疫應(yīng)答第十章藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用一、論述題。二、簡答題(G6PD)缺陷人群為什么要慎用伯氨喹啉、磺胺類等氧化類藥物?三、名詞解釋：骨髓抑制、血小板減少癥、造血生長因子第十三章藥物致癌作用一、論述題：二、簡答題致癌作用；直接致癌劑；間接致癌劑；促癌劑；癌基因第十四章藥物生殖和發(fā)育毒性作用一、論述題二、簡答題三、名詞解釋：胚胎毒性；致畸性；致畸劑；母體毒性；至畸指數(shù) 第十五章藥物的遺傳毒性一、論述題？二、名詞解釋突變；遺傳毒性；致突變性；誘發(fā)突變第十六章藥物成癮和藥物依賴性一、論述題二、簡答題。2．以嗎啡為例，論簡述戒斷綜合癥的特征及臨床表現(xiàn)。；； ； 第二十章全身用藥的毒性研究一、論述題1．試述急性毒性試驗(yàn)的目的及依據(jù)。二、簡答題三、名詞解釋LD50；ED50；最大耐受量；最大給藥量；死量；第二十四章藥物臨床應(yīng)用的毒性問題一、論述題二、簡答題三、名詞解釋；近似致第五篇：毒理學(xué)論文青島農(nóng)業(yè)大學(xué) 課程結(jié)業(yè)論文課程：食品毒理學(xué)學(xué)院：食品科學(xué)與工程學(xué)院姓名：王法鵬（20106463）班級(jí)：10級(jí)質(zhì)檢專一 指導(dǎo)老師：于春娣完成時(shí)間：2011年12月19日對(duì)鬼臼毒素及衍生物的研究現(xiàn)狀及趨勢(shì)【摘要】鬼臼毒素是治療尖銳濕疣最有效的天然藥物之一，被美國FAD列為治療尖銳濕疣的一線藥物；同時(shí)，鬼臼毒素在治療白血病和肺癌等癌癥中也有顯著療效。從鬼臼毒素資源植物考證、鬼臼毒素的研究現(xiàn)狀兩個(gè)方面闡述了目前鬼臼毒素的研究概況，旨在為鬼臼毒素資源植物的合理開發(fā)利用提供科學(xué)依據(jù)。從鬼臼的藥源分析到分離鬼臼毒素；從生物合成到植物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)增加產(chǎn)量的應(yīng)用；從構(gòu)效關(guān)系的研究到藥理活性研究已成為熱點(diǎn)一本文綜述相關(guān)研究的最新進(jìn)展。【關(guān)鍵詞】鬼臼毒素資源植物研究現(xiàn)狀衍生物研究現(xiàn)狀。Treatment of condyloma acuminatum of podophyllotoxin is one of the most effectivenatural medicines, is the United States FAD for treatment of condyloma acuminatumof firstline drugs。at the same time, Podophyllotoxin in the treatment of leukemia andlung cancer and other cancers also have a significant podophyllotoxinplant resources research, podophyllotoxin research present situation two aspects of thecurrent research situation of podophyllotoxin as podophyllotoxin plant resources, toprovide scientific basis for the rational development and utilization podophyllum medicine source analysis to the separation of podophyllotoxin。from thebiosynthesis of plant cell culture technology to increase the yield of application。fromthe structureactivity relationship studies to pharmacological research has bee ahot one this paper reviews the new research progress of related.[key word]Podophyllotoxinplant resourcesresearch statusderivativesresearch 、前言鬼臼毒素，早在1880年就從美洲桃兒七的樹脂中分離結(jié)晶性成分PT，于1960年合成品一依托泊苷和替尼泊苷，1971年臨床應(yīng)用，1983年先由美國FDA批準(zhǔn)上市，2002年楊顯志等 從云南境內(nèi)的桃兒七南方山荷葉和川八角蓮等植物中，分離到6株能產(chǎn)PT的內(nèi)生真菌，為生物合成到植物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)增加產(chǎn)量提供了條件。鬼臼類中藥，應(yīng)用歷史悠久，早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有記載。我國目前所用鬼臼類生藥，主要包括八角蓮屬、桃兒七屬及山荷葉屬多種植物的根莖及根，具有祛風(fēng)濕、活血止痛、鎮(zhèn)咳平喘、祛痰等功能，近年來研究表明，鬼臼類中藥主要成分為鬼臼毒素類芳基四氫萘木脂素,具有較強(qiáng)的抗腫瘤、抗病毒活性，鬼臼黃酮及部分樹脂具有鎮(zhèn)咳、平喘、祛痰、抑菌作用嘲。臨床用鬼臼毒素的半合成衍生物VP—1VM—26等治療小細(xì)胞肺癌、淋巴癌、白血病、睪丸癌等問。二、鬼臼毒素的資源植物及其功效研究鬼臼毒素植物來源歷代本草及藥物典籍中亦多有鬼臼的記述，我國有小葉蓮為小檗科植物鬼臼的干燥成熟果實(shí)“墨地”藥用。近代文獻(xiàn)中將鬼臼的原植物定為桃兒七。陳毓亨教授考證我國古代所謂鬼臼不是桃兒七，主要種類是八角蓮或六角蓮，且將鬼臼類植物系統(tǒng)整理，確認(rèn)其隸屬于小檗科，包括八角蓮屬、桃兒七屬、山荷葉屬，三屬12種植物，我國有10種。藥物功效研究根據(jù)市場(chǎng)調(diào)查，我國鬼臼仍以民間藥用為主，市場(chǎng)上藥以59％來源于八角蓮，29％來源于桃兒七，7％為南方山荷葉。桃兒七的生藥民間叫“鬼臼”。玉簪始記于《本草綱目》以民間鬼臼藥用。中醫(yī)治療惡性腫瘤主張“辨病辨證”相結(jié)合，對(duì)腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤和胸部腫瘤的劑量可大一些，而對(duì)腸胃道腫瘤劑量要小一點(diǎn)，確有一定療效。對(duì)良性腫瘤如子宮肌瘤也有效。三、鬼臼毒素研究現(xiàn)狀鬼臼毒素是一類具有顯著抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物，木脂素是一類具有顯著細(xì)胞毒性的天然活性物質(zhì)，這類物質(zhì)主要包括鬼臼毒素、表鬼臼毒素、去甲鬼臼毒素、α—足葉草脂素、β—足葉草脂素、5—甲氧基鬼臼毒素、錫金鬼臼毒素及酮基本木脂素等成分。鬼臼根莖中含有PT、脫氧PT、去氫PT和苦足葉素及苷類物質(zhì)。鬼臼木脂類及它們的苷類都有抑制癌細(xì)胞增殖作用，這類木脂類的細(xì)胞毒性主要在于強(qiáng)烈的紡錘體毒性。PT類和微管蛋白結(jié)合，致使復(fù)制后的染色體不能分離。PT及衍生物因細(xì)胞毒性而具有抑制癌細(xì)胞增殖的作用，其機(jī)理是① 抑制細(xì)胞微管聚合，使細(xì)胞分裂停止在中期。阻止有絲分裂 ；②抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II活性。形成穩(wěn)定的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II一藥物分子復(fù)合物，造成DNA雙鏈或單鏈的斷裂，導(dǎo)致DNA異常重組；③抑制細(xì)胞對(duì)胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤等各類核苷的攝取，從而抑制細(xì)胞DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的合成。此外，PT及衍生物都有相連的兩個(gè)芳香環(huán)，能讓活潑的氧自由基形成，干擾細(xì)胞氧化還原系統(tǒng)。鬼臼毒素類藥物的特性與功能20世紀(jì)40年代首次報(bào)道鬼臼毒素具有秋水仙堿的作用，并進(jìn)一步證實(shí)鬼臼毒素具有強(qiáng)抗癌活性。60年代中期VP16—213和VM—26問世，臨床測(cè)試具有廣譜抗癌活性：對(duì)小細(xì)胞肺癌、皋丸癌、白細(xì)胞癌、淋巴肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、霍杰金氏癥等多種癌癥有特殊療效。鬼臼毒素的作用機(jī)理及構(gòu)效關(guān)系人們對(duì)鬼臼毒素抗癌藥物進(jìn)行了研究，在構(gòu)效關(guān)系、作用機(jī)理等方面取得了一些進(jìn)展，并已深入到分子水平。研究表明，鬼臼毒素衍生物由于結(jié)構(gòu)的不同存在2種不同的作用機(jī)理；4ˊ位為甲氧基的鬼臼毒素衍生物主要作用于微管而抑制細(xì)胞的有絲分裂，使其停止于M期，即阻止微管蛋白形成微管；4ˊ位為羥基的鬼臼毒素衍生物則是通過DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ而起作用，使細(xì)胞周期終止于G期(DNA合成前期)鬼臼類木脂素還能抑制細(xì)胞對(duì)胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘧啶、鳥嘧啶等各種核苷的提取，從而抑制細(xì)胞DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的合成。天然鬼臼毒素的獲得途徑從植物中直接提取鬼臼毒素，在目前看來還是最有效、最經(jīng)濟(jì)、最迅速的辦法，但也有許多亟待解決的問題，包括資源、持續(xù)供給和生態(tài)學(xué)問題，而且產(chǎn)品的分離純化步驟繁多、復(fù)雜，也是最難解決的問題之一。植物細(xì)胞組織培養(yǎng)分化難度大、細(xì)胞培養(yǎng)中細(xì)胞生長與產(chǎn)物均不穩(wěn)定，一時(shí)無法實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。特別是為了適應(yīng)隨著傳統(tǒng)中藥就要盡可能地逐步做到含單一明確成分的單方，這固然可以通過提純技術(shù)的提高來實(shí)現(xiàn)，但如果能夠?qū)ふ业焦砭识舅馗吆康男沦Y源，則顯然更有助于提高經(jīng)濟(jì)效益，而利用微生物生產(chǎn)抗生素單體的成功事例為發(fā)掘用于工業(yè)發(fā)酵生產(chǎn)鬼臼毒素類物質(zhì)的微生物資源提供了很好的啟迪?；谀承﹥?nèi)生真菌能產(chǎn)生和其宿主植物相同或相似生理活性物質(zhì)的特點(diǎn)，對(duì)產(chǎn)鬼臼毒素等抗癌藥用植物內(nèi)生真菌的篩選，并通過真菌發(fā)酵生產(chǎn)可以得到活性產(chǎn)物。而微生物(真菌)易培養(yǎng)，易控制，生長快，并可通過誘變育種、細(xì)胞融合、基因工程等手段改良菌種生產(chǎn)性能，大幅度提高產(chǎn)量，組織工業(yè)化生產(chǎn)，因而利用植物內(nèi)生真菌發(fā)酵生產(chǎn)鬼臼毒素這一新途徑具有十分廣闊的研究開發(fā)前景。四、鬼臼毒素的研究展望目前鬼臼毒素的市場(chǎng)需求旺盛，對(duì)野生資源植物的過度采挖，導(dǎo)致大多野生資源植物處于瀕臨滅絕的境地。利用人工途徑生產(chǎn)鬼臼毒素是破解市場(chǎng)供應(yīng)不足和保護(hù)野生植物資源的主要途徑。盡管內(nèi)生真菌也可產(chǎn)生鬼臼毒素，但需要投入大量資金建立規(guī)?；敝车墓S，并且操作過程中動(dòng)力消耗大，生產(chǎn)效率低下，因此利用內(nèi)生真菌生產(chǎn)鬼臼毒素困難重重；在利用代謝工程手段生產(chǎn)鬼臼毒素方面，華盛頓州立大學(xué)Vincent Burlat教授的研究組在鬼臼毒素生物合成的分子遺傳學(xué)和生物化學(xué)方面，取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，已經(jīng)克隆鬼臼毒素生物合成途徑上多個(gè)基因，并采用異源表達(dá)并純化重組蛋白，結(jié)合前體飼喂驗(yàn)證功能，證明了獲得的目的基因是鬼臼毒素合成途徑上的功能基因，為利用代謝工程手段實(shí)現(xiàn)鬼臼毒素的生產(chǎn)奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。因此，通過克隆鬼臼毒素生物合成途徑上的關(guān)鍵酶基因，并借助載體構(gòu)建手段，將其轉(zhuǎn)入相應(yīng)的資源植物基因組內(nèi)，建立高效表達(dá)的鬼臼毒素高含量的轉(zhuǎn)基因植株，成為今后開發(fā)藥用植物、生產(chǎn)鬼臼毒素的發(fā)展趨勢(shì)。五、結(jié)語鬼臼毒素具有顯著的生物活性，在治療腫瘤．外用治療尖銳濕疣、牛皮癬有一定療效。桃兒七、八角蓮均屬于我國的瀕危藥用植物，植物體內(nèi)含有木脂素類化合物，具有廣泛的生理活性，經(jīng)濟(jì)和藥用價(jià)值都比較高，尤其是在針對(duì)腫瘤的治療上有廣泛的應(yīng)用前景。但是由于鬼臼毒素資源植物資源量較少，生長速度緩慢及生態(tài)保護(hù)問題，制約了天然藥物的進(jìn)一步開發(fā)。利用代謝工程技術(shù)，將其生物合成途徑上的關(guān)鍵酶基因進(jìn)行克隆，并轉(zhuǎn)入其受體植物內(nèi)，建立鬼臼毒素高效表達(dá)的植株，對(duì)保護(hù)鬼臼毒素植物資源和保證藥物供應(yīng)等有重要指導(dǎo)意義，并為開發(fā)植物藥生產(chǎn)的新途徑提供科學(xué)依據(jù)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】【1】尚明英,李萍,2000,31(6)【2】尚明英,李萍,李軍,2000,31(8)【3】(第一冊(cè)).北京:【4】姚莉韻,1995,17(9)【5】潘曉輝,王琳,1999,11(3)【6】(自然科學(xué)版),2001,19(3)【7】高榮,田喧,張興,2000(2)【8】楊顯志,邵華,張玲琪,2001,32(11)【9】劉艷青,張守剛,2005,19(A03)【10】王莉莉,(植物藥分冊(cè))，2006,21(1)【11】潘琦,陳紹瑗,(農(nóng)業(yè)與生命科學(xué)版),2006,32(1)【12】張培楠,2004,16(1)