【正文】 微粒體酶第七章藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用一、論述題。3．試述產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用藥物的主要種類。4．舉例說明藥物引起神經(jīng)肌肉損害的臨床表現(xiàn)和機制。二、簡述題簡述下述藥物及毒素的神經(jīng)毒性及作用機制:；2．利血平；3．嗎啡；4．異煙肼；5．氨基苷類抗生素；6．順鉑；第八章藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用一、論述題試述丙硫氧嘧啶致甲狀腺腫大的毒性機制二、簡答題試簡述激素間相互作用方式（3種）；試簡述藥物對甲狀腺毒性的檢測方法三、名詞解釋；2內(nèi)分泌腺第九章藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用一、論述題1．試述藥物通過哪些方式對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用。、機制及生物學特點二、簡答題1．試簡述免疫毒性檢測的臨床試驗主要有哪些？三、名詞解釋1．細胞因子；2．體液免疫；3．變態(tài)反應；4．免疫應答第十章藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用一、論述題。二、簡答題(G6PD)缺陷人群為什么要慎用伯氨喹啉、磺胺類等氧化類藥物?三、名詞解釋：骨髓抑制、血小板減少癥、造血生長因子第十三章藥物致癌作用一、論述題：二、簡答題致癌作用；直接致癌劑；間接致癌劑；促癌劑；癌基因第十四章藥物生殖和發(fā)育毒性作用一、論述題二、簡答題三、名詞解釋：胚胎毒性；致畸性；致畸劑；母體毒性；至畸指數(shù) 第十五章藥物的遺傳毒性一、論述題？二、名詞解釋突變；遺傳毒性；致突變性；誘發(fā)突變第十六章藥物成癮和藥物依賴性一、論述題二、簡答題。2．以嗎啡為例，論簡述戒斷綜合癥的特征及臨床表現(xiàn)。；； ； 第二十章全身用藥的毒性研究一、論述題1．試述急性毒性試驗的目的及依據(jù)。二、簡答題三、名詞解釋LD50；ED50；最大耐受量；最大給藥量；死量；第二十四章藥物臨床應用的毒性問題一、論述題二、簡答題三、名詞解釋；近似致第五篇：毒理學論文青島農(nóng)業(yè)大學 課程結業(yè)論文課程：食品毒理學學院：食品科學與工程學院姓名：王法鵬（20106463）班級：10級質(zhì)檢專一 指導老師：于春娣完成時間：2011年12月19日對鬼臼毒素及衍生物的研究現(xiàn)狀及趨勢【摘要】鬼臼毒素是治療尖銳濕疣最有效的天然藥物之一，被美國FAD列為治療尖銳濕疣的一線藥物；同時，鬼臼毒素在治療白血病和肺癌等癌癥中也有顯著療效。從鬼臼毒素資源植物考證、鬼臼毒素的研究現(xiàn)狀兩個方面闡述了目前鬼臼毒素的研究概況，旨在為鬼臼毒素資源植物的合理開發(fā)利用提供科學依據(jù)。從鬼臼的藥源分析到分離鬼臼毒素；從生物合成到植物細胞培養(yǎng)技術增加產(chǎn)量的應用；從構效關系的研究到藥理活性研究已成為熱點一本文綜述相關研究的最新進展?！娟P鍵詞】鬼臼毒素資源植物研究現(xiàn)狀衍生物研究現(xiàn)狀。Treatment of condyloma acuminatum of podophyllotoxin is one of the most effectivenatural medicines, is the United States FAD for treatment of condyloma acuminatumof firstline drugs。at the same time, Podophyllotoxin in the treatment of leukemia andlung cancer and other cancers also have a significant podophyllotoxinplant resources research, podophyllotoxin research present situation two aspects of thecurrent research situation of podophyllotoxin as podophyllotoxin plant resources, toprovide scientific basis for the rational development and utilization podophyllum medicine source analysis to the separation of podophyllotoxin。from thebiosynthesis of plant cell culture technology to increase the yield of application。fromthe structureactivity relationship studies to pharmacological research has bee ahot one this paper reviews the new research progress of related.[key word]Podophyllotoxinplant resourcesresearch statusderivativesresearch 、前言鬼臼毒素，早在1880年就從美洲桃兒七的樹脂中分離結晶性成分PT，于1960年合成品一依托泊苷和替尼泊苷，1971年臨床應用，1983年先由美國FDA批準上市，2002年楊顯志等 從云南境內(nèi)的桃兒七南方山荷葉和川八角蓮等植物中，分離到6株能產(chǎn)PT的內(nèi)生真菌，為生物合成到植物細胞培養(yǎng)技術增加產(chǎn)量提供了條件。鬼臼類中藥，應用歷史悠久，早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有記載。我國目前所用鬼臼類生藥，主要包括八角蓮屬、桃兒七屬及山荷葉屬多種植物的根莖及根，具有祛風濕、活血止痛、鎮(zhèn)咳平喘、祛痰等功能，近年來研究表明，鬼臼類中藥主要成分為鬼臼毒素類芳基四氫萘木脂素,具有較強的抗腫瘤、抗病毒活性，鬼臼黃酮及部分樹脂具有鎮(zhèn)咳、平喘、祛痰、抑菌作用嘲。臨床用鬼臼毒素的半合成衍生物VP—1VM—26等治療小細胞肺癌、淋巴癌、白血病、睪丸癌等問。二、鬼臼毒素的資源植物及其功效研究鬼臼毒素植物來源歷代本草及藥物典籍中亦多有鬼臼的記述，我國有小葉蓮為小檗科植物鬼臼的干燥成熟果實“墨地”藥用。近代文獻中將鬼臼的原植物定為桃兒七。陳毓亨教授考證我國古代所謂鬼臼不是桃兒七，主要種類是八角蓮或六角蓮，且將鬼臼類植物系統(tǒng)整理，確認其隸屬于小檗科，包括八角蓮屬、桃兒七屬、山荷葉屬，三屬12種植物，我國有10種。藥物功效研究根據(jù)市場調(diào)查，我國鬼臼仍以民間藥用為主，市場上藥以59％來源于八角蓮，29％來源于桃兒七，7％為南方山荷葉。桃兒七的生藥民間叫“鬼臼”。玉簪始記于《本草綱目》以民間鬼臼藥用。中醫(yī)治療惡性腫瘤主張“辨病辨證”相結合，對腦膠質(zhì)細胞瘤和胸部腫瘤的劑量可大一些，而對腸胃道腫瘤劑量要小一點，確有一定療效。對良性腫瘤如子宮肌瘤也有效。三、鬼臼毒素研究現(xiàn)狀鬼臼毒素是一類具有顯著抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物，木脂素是一類具有顯著細胞毒性的天然活性物質(zhì)，這類物質(zhì)主要包括鬼臼毒素、表鬼臼毒素、去甲鬼臼毒素、α—足葉草脂素、β—足葉草脂素、5—甲氧基鬼臼毒素、錫金鬼臼毒素及酮基本木脂素等成分。鬼臼根莖中含有PT、脫氧PT、去氫PT和苦足葉素及苷類物質(zhì)。鬼臼木脂類及它們的苷類都有抑制癌細胞增殖作用，這類木脂類的細胞毒性主要在于強烈的紡錘體毒性。PT類和微管蛋白結合，致使復制后的染色體不能分離。PT及衍生物因細胞毒性而具有抑制癌細胞增殖的作用，其機理是① 抑制細胞微管聚合，使細胞分裂停止在中期。阻止有絲分裂 ；②抑制拓撲異構酶II活性。形成穩(wěn)定的DNA拓撲異構酶II一藥物分子復合物，造成DNA雙鏈或單鏈的斷裂，導致DNA異常重組；③抑制細胞對胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤等各類核苷的攝取，從而抑制細胞DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的合成。此外，PT及衍生物都有相連的兩個芳香環(huán)，能讓活潑的氧自由基形成，干擾細胞氧化還原系統(tǒng)。鬼臼毒素類藥物的特性與功能20世紀40年代首次報道鬼臼毒素具有秋水仙堿的作用，并進一步證實鬼臼毒素具有強抗癌活性。60年代中期VP16—213和VM—26問世，臨床測試具有廣譜抗癌活性：對小細胞肺癌、皋丸癌、白細胞癌、淋巴肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、霍杰金氏癥等多種癌癥有特殊療效。鬼臼毒素的作用機理及構效關系人們對鬼臼毒素抗癌藥物進行了研究，在構效關系、作用機理等方面取得了一些進展，并已深入到分子水平。研究表明，鬼臼毒素衍生物由于結構的不同存在2種不同的作用機理；4ˊ位為甲氧基的鬼臼毒素衍生物主要作用于微管而抑制細胞的有絲分裂，使其停止于M期，即阻止微管蛋白形成微管；4ˊ位為羥基的鬼臼毒素衍生物則是通過DNA拓撲異構酶Ⅱ而起作用，使細胞周期終止于G期(DNA合成前期)鬼臼類木脂素還能抑制細胞對胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘧啶、鳥嘧啶等各種核苷的提取，從而抑制細胞DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的合成。天然鬼臼毒素的獲得途徑從植物中直接提取鬼臼毒素，在目前看來還是最有效、最經(jīng)濟、最迅速的辦法，但也有許多亟待解決的問題，包括資源、持續(xù)供給和生態(tài)學問題，而且產(chǎn)品的分離純化步驟繁多、復雜，也是最難解決的問題之一。植物細胞組織培養(yǎng)分化難度大、細胞培養(yǎng)中細胞生長與產(chǎn)物均不穩(wěn)定，一時無法實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。特別是為了適應隨著傳統(tǒng)中藥就要盡可能地逐步做到含單一明確成分的單方，這固然可以通過提純技術的提高來實現(xiàn)，但如果能夠?qū)ふ业焦砭识舅馗吆康男沦Y源，則顯然更有助于提高經(jīng)濟效益，而利用微生物生產(chǎn)抗生素單體的成功事例為發(fā)掘用于工業(yè)發(fā)酵生產(chǎn)鬼臼毒素類物質(zhì)的微生物資源提供了很好的啟迪?；谀承﹥?nèi)生真菌能產(chǎn)生和其宿主植物相同或相似生理活性物質(zhì)的特點，對產(chǎn)鬼臼毒素等抗癌藥用植物內(nèi)生真菌的篩選，并通過真菌發(fā)酵生產(chǎn)可以得到活性產(chǎn)物。而微生物(真菌)易培養(yǎng)，易控制，生長快，并可通過誘變育種、細胞融合、基因工程等手段改良菌種生產(chǎn)性能，大幅度提高產(chǎn)量，組織工業(yè)化生產(chǎn)，因而利用植物內(nèi)生真菌發(fā)酵生產(chǎn)鬼臼毒素這一新途徑具有十分廣闊的研究開發(fā)前景。四、鬼臼毒素的研究展望目前鬼臼毒素的市場需求旺盛，對野生資源植物的過度采挖，導致大多野生資源植物處于瀕臨滅絕的境地。利用人工途徑生產(chǎn)鬼臼毒素是破解市場供應不足和保護野生植物資源的主要途徑。盡管內(nèi)生真菌也可產(chǎn)生鬼臼毒素，但需要投入大量資金建立規(guī)模化繁殖的工廠，并且操作過程中動力消耗大，生產(chǎn)效率低下，因此利用內(nèi)生真菌生產(chǎn)鬼臼毒素困難重重；在利用代謝工程手段生產(chǎn)鬼臼毒素方面，華盛頓州立大學Vincent Burlat教授的研究組在鬼臼毒素生物合成的分子遺傳學和生物化學方面，取得了實質(zhì)性的進展，已經(jīng)克隆鬼臼毒素生物合成途徑上多個基因，并采用異源表達并純化重組蛋白，結合前體飼喂驗證功能，證明了獲得的目的基因是鬼臼毒素合成途徑上的功能基因，為利用代謝工程手段實現(xiàn)鬼臼毒素的生產(chǎn)奠定了堅實的理論基礎。因此，通過克隆鬼臼毒素生物合成途徑上的關鍵酶基因，并借助載體構建手段，將其轉(zhuǎn)入相應的資源植物基因組內(nèi)，建立高效表達的鬼臼毒素高含量的轉(zhuǎn)基因植株，成為今后開發(fā)藥用植物、生產(chǎn)鬼臼毒素的發(fā)展趨勢。五、結語鬼臼毒素具有顯著的生物活性，在治療腫瘤．外用治療尖銳濕疣、牛皮癬有一定療效。桃兒七、八角蓮均屬于我國的瀕危藥用植物，植物體內(nèi)含有木脂素類化合物，具有廣泛的生理活性，經(jīng)濟和藥用價值都比較高，尤其是在針對腫瘤的治療上有廣泛的應用前景。但是由于鬼臼毒素資源植物資源量較少，生長速度緩慢及生態(tài)保護問題，制約了天然藥物的進一步開發(fā)。利用代謝工程技術，將其生物合成途徑上的關鍵酶基因進行克隆，并轉(zhuǎn)入其受體植物內(nèi)，建立鬼臼毒素高效表達的植株，對保護鬼臼毒素植物資源和保證藥物供應等有重要指導意義，并為開發(fā)植物藥生產(chǎn)的新途徑提供科學依據(jù)。【參考文獻】【1】尚明英,李萍,2000,31(6)【2】尚明英,李萍,李軍,2000,31(8)【3】(第一冊).北京:【4】姚莉韻,1995,17(9)【5】潘曉輝,王琳,1999,11(3)【6】(自然科學版),2001,19(3)【7】高榮,田喧,張興,2000(2)【8】楊顯志,邵華,張玲琪,2001,32(11)【9】劉艷青,張守剛,2005,19(A03)【10】王莉莉,(植物藥分冊)，2006,21(1)【11】潘琦,陳紹瑗,(農(nóng)業(yè)與生命科學版),2006,32(1)【12】張培楠,2004,16(1)