【正文】 ent killing ? The 24 hour AUC/MIC ratio should be ? =or 100 for severe infections and in immunopromised hosts ? =or 25 for less severe infections and immunopetent hosts ? =or100 to prevent emergence of resistant mutants From : Jacobs MR. Int J Infectious Dis 2022( Suppl 1)。 7: S1320. Antibiotic concentration Time Area under the curve over MIC PEAK Concentrationdependent killing ? Time kill curves for Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 with exposure to tobramycin, ciprofloxacin, and ticarcillin at concentrations from one fourth to 64 times the minimum inhibitory concentration. (From Craig WA, Ebert SC. Killing and regrowth of bacteria in vitro: A review. Scand J Infect Dis. 1991。74:63–70.) Concentrationdependent killing ? In a rat model of pneumococcal pneumonia, reliable killing by fluoroquinolones was achieved when the AUC/MIC 25 (Berry et al J Antimicrob Chemother 2022。 45 [Suppl 1] : 8793) 3 423310010102030405060708090100No. of patientsA U C :M I C 2 5 Pe a k :M I C 3A U C :M I C 2 5 1 0 0 Pe a k :M I C 3 1 2A U C :M I C 1 0 0 Pe a k :M I C 1 2Su c c e s sF a i l u r eBacteriologic failure rate 43% % 1% Levofloxacin PK/PD correlations 134 hospitalized patients with respiratory tract, skin or plicated urinary tract infections treated with 500 mg qd for 514 days Preston et al., JAMA 1998, 279:125129 Bacteriologic oute Concentrationdependent killing ? Probability graph for temperature normalization for Cmax/MIC ratio for aminoglycosides in 78 patients with cultureproven nosoial gramnegative pneumonia. From Kashuba et al. (Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 1996 (Abstract A100 .) Thomas JK et al. Antimicrob Agents Chemother. 1998。42:521527. AUIC and Resistance Probability of remaining susceptible 0 25 75 50 100 0 5 10 15 20 Days from initiation of Therapy AUIC100 AUIC101 抗生素的 PK/PD分類 ? Shah等將抗菌藥分成兩個(gè)基本的殺菌活性模式 ? 濃度依賴的殺菌劑 抗生素后效應(yīng)長(zhǎng) ， 濃度與殺菌活性正相關(guān) ， 主要參數(shù)為 24hr AUC/MIC 或 Peak/MIC， 如氨基甙類 、 喹諾酮類 、 萬(wàn)古霉素 、 甲硝唑類和阿奇霉素等 ? 時(shí)間依賴的殺菌劑 殺菌率在低倍 MIC時(shí)即已飽和 (通常 4～ 5 MIC)， 在此濃度以上殺菌速度及強(qiáng)度不再增加 ， 主要參數(shù)為 TimeMIC， 如 β 內(nèi)酰胺類 ， 大環(huán)內(nèi)酯類 (除外阿奇霉素 )、 克林霉素等 主要藥效參數(shù) 藥物 青霉素、頭孢菌素類、碳青霉烯類、氨曲 南、大環(huán)內(nèi)酯、林可霉素 24hr AUC/MIC 氨基甙類、氟喹諾酮類、阿奇霉素、四環(huán)素類、萬(wàn)古霉素、 quinupristin、 daltopristin Peak/MIC(8~10) 氨基甙類、氟喹諾酮類 Time above the MIC 40%interval 根據(jù) PK/PD理論調(diào)節(jié)給藥間隔可提高時(shí)間依賴抗菌藥的臨床療效 ? 某藥為時(shí)間依賴的抗菌藥，每 12h給藥一次，其 Cmax為 40mg/L， T 1/2β 為 2h ? 若感染菌的 MIC為 10mg/L，問(wèn)上述給藥方法能否有效抗感染？ ? 若每 8h給藥一次呢？ Can PK/PD be used in everyday clinical practice ? Francesco Scaglione * Department of Pharmacology, Toxicology and Chemotherapy, Faculty of Medicine, University of Milan, Milan, Italy β 內(nèi)酰胺抗生素 /β 內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑的藥效研究進(jìn)展 ? β 內(nèi)酰胺酶抑制劑后效應(yīng) (post β lactamase inhibitor effect ， PLIE)：細(xì)菌與 β 內(nèi)酰胺抗生素/β 內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑接觸一段時(shí)間，去除 β 內(nèi)酰胺酶抑制劑后，細(xì)菌生長(zhǎng)受到持續(xù)抑制的效應(yīng) ? PLIE 在 1992年由 Thorburn CE 等首次提出，并陸續(xù)被國(guó)外學(xué)者證實(shí)，但是迄今為止在國(guó)內(nèi)還未對(duì) PLIE有所關(guān)注 PK/PD理論的臨床應(yīng)用小結(jié) ? 根據(jù) PK/PD藥敏分界點(diǎn)來(lái)判斷藥敏結(jié)果 ? 對(duì)于時(shí)間依賴的抗菌藥，適當(dāng)增加給藥 次數(shù)或縮短給藥間隔（如果可能的話），有時(shí)可使處于中介的細(xì)菌變?yōu)槊舾? ? 對(duì)于濃度依賴的抗菌藥，適當(dāng)增加給藥量（如果可能的話），可提高治療效果 細(xì)菌的防突變濃度 ? Drlica K博士在 1999年提出抗菌藥的防突變濃度 （ mutant prevention concentration， MPC） 的概念：即能防止耐藥突變株被選擇性富集生長(zhǎng)所需的最低抗菌藥物濃度 ? MIC與 MPC之間的濃度范圍稱做抗菌藥物的突變選擇窗 （ mutant selection window， MSW） MIC、 MPC、 MSW 三者的關(guān)系 C 血 藥 濃 度 給藥時(shí)間 T 細(xì)菌的防突變濃度 ? MPC與 MIC的比率稱為抗菌藥的選擇指數(shù)（ selection index， SI）， SI值越大，說(shuō)明抗菌藥防突變能力越低，反之， MPC與 MIC值越接近，即 SI越小，抗菌藥的防突變能力越強(qiáng) ? 根據(jù) MPC和 MSW的理論，通過(guò)選擇更理想的藥物（ SI值小）、調(diào)整劑量方案、聯(lián)合用藥等可以縮小乃至關(guān)閉 MSW，從而減少耐藥突變菌株的選擇性富集生長(zhǎng)，降低耐藥率 細(xì)菌的防突變濃度 抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用 ? 當(dāng)兩藥同時(shí)處于各自的 MIC之上時(shí)，細(xì)菌需要同時(shí)發(fā)生兩種耐藥突變才能生長(zhǎng)。因此可通過(guò)聯(lián)合用藥達(dá)到關(guān)閉 MSW，降低耐藥率。特別是對(duì)于 MPC很高的藥物，如抗結(jié)核藥，加大劑量對(duì)患者不利，聯(lián)合用藥可關(guān)閉 MSW 細(xì)菌的防突變濃度 聯(lián)合用藥與 MSW 藥 物 濃 度 給藥后的時(shí)間 阿莫西林制劑的歷史 ? Beecham公司 1972年推出阿莫西林 ? 1981年在英國(guó)推出阿莫西林 /克拉維酸 4:1 （ Augmentin） ? 90年代中期推出 7:1 Amo/clav（西班牙、意大利、美國(guó) ） ? Amo/Clav使用處方已達(dá) 8億 2千萬(wàn) 服用 AMO/CLAV片劑后的血清水平 血清濃度 mcg/ml 1 2 3 4 5 6 0 0 1 2 3 4 6 5 羥氨芐青霉素 克拉維酸 藥代動(dòng)力學(xué) 小時(shí) 新劑型推出的必要性 ? SP對(duì)青霉素耐藥性不斷升高 ? PNSSP中大量的是 PISP，可以用加大青霉素類劑量克服 ? 從克服細(xì)菌產(chǎn)生的 β內(nèi)酰胺酶來(lái)看，克拉維酸的劑量不需要升高 ? 提高阿莫西林絕對(duì)濃度，同時(shí)維持克拉維酸原有濃度能延長(zhǎng)對(duì)金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、克雷白肺炎桿菌等的生長(zhǎng)抑制時(shí)間 ? 阿莫西林 /克拉維酸從 4∶ 1到 7∶ 1，延長(zhǎng)上述菌生長(zhǎng)抑制時(shí)間達(dá) 4～ 16小時(shí)或更長(zhǎng) Clav對(duì) AmoMIC的影響 （產(chǎn) β內(nèi)酰胺酶菌） 細(xì)菌 Clav濃度（ mg/L） AmoMIC（ mg/L） 卡他莫拉菌 0 8 流感嗜血桿菌 0 ＞ 16 2 2 1 (Pharmacokiic data adapted from Drusano amp。 Craig 1997) AMO/CLAV TID劑型藥效學(xué) + = (Pharmacokiic data adapted from Drusano amp。 Craig 1997) AMO/CLAV BID新劑型藥效學(xué) Amoxicillin (S. pneu) Amoxclav (H. infl.。 M. cat.) 45 mg/kg/day (bid)。 500 mg tid。 875 mg bid Conc. (ug/ml) 1 10 0 12 hr 24 Peak 12 ug/ml PK/PD bkpt. 2 ug/ml Adapted from Craig, et al. PIDJ 1996。15:944948 and Jacobs, et al. AAC 1999,43:19011908 Pen R: MIC90= 4 ug/ml Pen I: MIC90= 1 ug/ml Pen S: MIC90= ug/ml H infl: MIC90= 1 ug/ml M cat: MIC90= ug/ml AMO/Clav efficacy against S. pneumoniae in an animal RTI model 4 4 4 4 4 4 8 8 8 8 2 2 2 2 2022/125 mg bid 875/125 mg tid 875/125 mg bid 1000/125 mg tid 500/125 mg tid 90 mg/kg/d 3540 mg/kg/d 0 1 2 3 4 5 6 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Log10 decrease in CFU/lung MIC 2 mg/L ( PSSP ) MIC 4 mg/L ( PISP ) MIC 8 mg/L ( PRSP ) 2 4 8 TMIC (% of dosing interval) Adapted from Berry et al. ICAAC 2022, abstract B988 and Woodnutt amp。 Berry. Antimicrob Agents Chemother 1999。43:35–40