【正文】 肌梗死溶栓治療后 。 如前所述 ， 使用簡(jiǎn)便 ， 不需監(jiān)測(cè) aPTT， 不良反應(yīng)少 。 ? (DVT)和急性肺栓塞 (PE)。 ? 。 臨床試驗(yàn)中結(jié)果的差別 ? 1995年以來 LMWH已發(fā)表多個(gè)大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的效果 ， 并與普通肝素 (UH)作對(duì)比 ， 包括 FRISC、 FRIC、 ESSENCE、TIMIIIB、 FRAXIS以及 FRISCⅡ 等 。 ? 目前的資料似為依諾肝素對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征有顯著性意義 ， 其分子量小 ，抗 Ⅹ a活性強(qiáng) 。 由于試驗(yàn)設(shè)計(jì) 、 藥物強(qiáng)度 、病人的構(gòu)成等方面各試驗(yàn)不一致 ， 又缺少 LMWH之間的直接對(duì)比 。 故不同試驗(yàn)結(jié)果還不能肯定哪一種 LMWH更好 。 TIMI 11B/ESSENCE薈萃分析 （ 2個(gè)試驗(yàn) 7000例患者隨機(jī)， 4個(gè)時(shí)間點(diǎn)，依諾肝素與普通肝素比較，心肌梗死或死亡降少 20%） 低分子肝素制劑和劑量 治療冠心病較常用者進(jìn)口制劑有 : ① 依諾肝素 (商品名克賽 Aventis公司生產(chǎn) )。皮下注射 ， 發(fā)病 24小時(shí)內(nèi)開始 ， 40mg(體重 ≤65kg)或 60mg(體重 65kg)， 每日 2次 ，或 1mg/kg體重 ， 每日 2次 ， 持續(xù) 6~10天 。 ② 那屈肝素 (商品名速碧林 ， 賽諾菲 圣德拉堡公司 )1ml合 9500IU抗 Ⅹ a， 體重 ≤70kg， 1次 ， 70kg， ， 每日 1次 。 ③ 達(dá)肝素 (商品名法安明 ， 法瑪西亞普強(qiáng) )為120IU/kg體重 ， 每日 2次 。 抗血小板制劑的臨床應(yīng)用范圍 血栓栓塞疾病作為預(yù)防性治療，心腦血管缺血性阻塞疾患的二級(jí)預(yù)防和一級(jí)預(yù)防，維持心臟旁路手術(shù)后移植血管的通暢。冠脈血管成形術(shù)(PTCA)及支架術(shù)后預(yù)防再狹窄，心臟瓣膜修復(fù)術(shù)后，及非瓣膜性心房纖維顫動(dòng)等，不同的制劑略有區(qū)別及側(cè)重 。 阿司匹林 (Aspirin,ASA) 作用： 滅活血小板中前列腺素 G/H合成酶，導(dǎo)致環(huán)加氧酶活性喪失，花生四烯酸轉(zhuǎn)化前列腺素下降，血栓素失活，不可逆作用可維持 8~10天?？诜昭杆?，半衰期 15分鐘 (2~12小時(shí) )，用量為 75mg~ 325mg。 不穩(wěn)定型心絞痛 4個(gè)隨機(jī)試驗(yàn) ? 不穩(wěn)定型心絞痛有 4個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)已證明阿司匹林給藥后，致命性和非致命性心肌梗死已減少 ≥50％，對(duì)住院期間和長(zhǎng)期治療有明顯保護(hù)作用，劑量范圍從 325mg每日 4次至75mg每日一次。 ?其中的 RSIC組， 1990年 (The Re search Group on Instability in Coro mary Arfery Disease in Southeast Sweden)檢測(cè) 796例不穩(wěn)定型心絞痛或非 Q波性心肌梗死男性患者，已證明最小劑量 75mg/日已足夠，進(jìn)一步隨機(jī)對(duì)照體外測(cè)定血小板功能，應(yīng)用此量 2年抑制血小板聚集的能力并未隨時(shí)間而降低，由于應(yīng)用小劑量達(dá)到最大抗血小板作用有幾天的延遲，因此推薦第 1~2天給予負(fù)荷量162~325mg，然后每日 75~160 mg長(zhǎng)期治療。女性也按此應(yīng)用。 UA/NSTEMI中阿司匹林益處的 4個(gè)隨機(jī)試驗(yàn) 表示聯(lián)合治療優(yōu)越性的普通肝素＋阿司匹林與阿司匹林單獨(dú)應(yīng)用比較的 6個(gè)隨機(jī)的薈萃分析 噻氯匹啶 (Ticlopidine) 作用機(jī)制： ? 作用機(jī)制不完全清楚，不同于阿司匹林，雙嘧達(dá)莫和其他抗血小板藥物，認(rèn)為比較廣譜，抑制各種誘導(dǎo)劑引起的血小板聚集，包括 ADP、膠原、花生四烯酸、血小板激活因子 (PAF)和凝血酶。 ? 可能涉及血小板膜的更替，特別是阻止ADP所引致的纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)在血小板表面受體糖蛋白 Ⅱ b /Ⅲ a(GPⅡ b/Ⅲ a)上的暴露，抑制其結(jié)合反應(yīng)，但對(duì)受體沒有影響，延長(zhǎng)出血時(shí)間。 藥代動(dòng)力學(xué) 吸收廣泛，單一劑量 80％ 水平的消化后 2小時(shí)，雖然與血漿蛋白結(jié)合可逆和非飽和，僅 15％或更少，隨重復(fù)應(yīng)用清除減少，半衰期 6小時(shí)，老年人從 4～ 5天，用藥14～ 21天 (250mg每日 2次 )達(dá)到穩(wěn)定。廣泛肝臟代謝， 60％由腎排出，腎功能改善清除減少，作用與血小板壽命有關(guān)，停藥后仍有數(shù)日作用。 臨床應(yīng)用 ? 國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為抗血栓作用強(qiáng)于其他藥物，本藥適應(yīng)癥與阿司匹林相同，由于與阿司匹林作用不同，聯(lián)合應(yīng)用則有加強(qiáng)作用。該藥減少致命和非致命心肌梗死在 UA的發(fā)生率，但作用開始較遲，直到 2周才發(fā)揮作用。 ? 亦有大規(guī)模臨床研究，如在加拿大－美國(guó)抵克力得研究 (CATS)減少卒中復(fù)發(fā)、心肌梗死和心血管死亡 30％。抵克力得－阿司匹林卒中研究 (TASS)致命和非致命卒中危險(xiǎn)抵克力得組低，但副作用多。作為口服抗凝劑在冠脈旁路手術(shù)最初 3個(gè)月內(nèi)預(yù)防梗阻預(yù)防 PTCA和支架術(shù)后再狹窄，減輕糖尿病視網(wǎng)膜病變，也用于體外循環(huán)和血液 。 副作用 胃腸功能紊亂最常見 ， 包括惡心 、嘔吐 、 痙攣和腹瀉等 ， 出血也可發(fā)生 。蕁麻疹 、 紅斑在第 1個(gè)月偶爾可見 ，但白細(xì)胞減少 ， 血小板減少 ， 粒細(xì)胞減少和全血細(xì)胞減少是最嚴(yán)重的副作用 ， 發(fā)生率 1％ ～ 3％ ， 主張應(yīng)用者必須每 2周監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù) ， 并注意查出血時(shí)間 ， 早期發(fā)現(xiàn)和處理可恢復(fù) ，尚可有膽汁阻塞性黃疸及肝功能異常 。與非抗凝藥一般無(wú)相互作用 。 用法和劑量 由于其充分發(fā)揮作用約 3天，故宜先與阿斯匹林合用，手術(shù)前7日要停藥，劑量為 250mg每日1~2次，我國(guó)人 250mg/日有顯著抗血小板療效。由于其不良反應(yīng)，用藥不超過 1個(gè)月為宜。 氯吡格雷 (Clopidogrel) 作用機(jī)制與噻氯匹啶一樣，也屬噻酚吡啶類，抑制 ADP與血小板受體的結(jié)合，隨后抑制纖維蛋白原與 GPⅡ b/Ⅲ a結(jié)合，從而抑制血小板聚集，也能明顯抑制花生四烯酸、膠原、凝血酶等引起的血小板聚集、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明對(duì)大鼠靜脈血栓的形成具有明顯的抑制作用，抗血小板聚集的抗栓作用強(qiáng)于噻氯匹啶。實(shí)驗(yàn)還證明能增強(qiáng)溶栓劑療效，并防止冠狀動(dòng)脈再閉塞的發(fā)生。 藥代動(dòng)力學(xué) 該藥口服易吸收，攝入 2小時(shí)開始發(fā)揮作用，肝臟廣泛代謝，代謝產(chǎn)物為羧酸衍生物，無(wú)抗血小板作用，清除半衰期 8小時(shí)，4～ 7天作用最大。 臨床應(yīng)用 氯吡格雷與阿斯匹林治療缺血性意外危 險(xiǎn) 比 較 研 究 (The Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events， CAPRIE)入選 19185例有癥狀動(dòng)脈粥樣硬化患者 ， 氯吡格雷組心腦血管事件約比阿斯匹林組低 ， 在長(zhǎng)達(dá) 3年的過程中 ， 降低復(fù)合終點(diǎn) ％ ， 心肌梗死再發(fā)率降低 18％ 。 氯吡格雷預(yù)防不穩(wěn)定心絞痛再發(fā)事件研究 (The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Event， CURE)， 入選12562例無(wú) ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者 ， 隨機(jī)比較單獨(dú)應(yīng)用阿斯匹林和合用氯吡格雷者 ， 結(jié)果聯(lián)合者減少一級(jí)終點(diǎn)心血管死亡 ， 心肌梗死或卒中 20％ ， 但大出血危險(xiǎn)增加 。 ?PCICure研究中 ， 2658例 ACS無(wú) ST段抬高患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈內(nèi)介入治療(PCI)， 隨機(jī)雙盲治療本藥和安慰劑 ，結(jié)果長(zhǎng)期治療 (平均 8個(gè)月 )PCI后用氯吡格雷組心血管死亡 、 梗死或緊急血管重建發(fā)生率低 ， 兩組大出血沒有明顯差別 。 ?根據(jù)上述試驗(yàn)，適應(yīng)癥與噻氯匹啶相同，但作用快，副作用少，推薦劑量負(fù)荷量 300mg～ 600mg，以后每日50mg～ 75mg，放置支架者用 30天 。 不良反應(yīng) ? 與阿斯匹林相近 ， 明顯較噻氯匹啶少而輕 ， 偶有胃腸不適 、 皮疹 、 皮膚粘膜出血 ， 罕見白細(xì)胞減少 （ 包括中性粒細(xì)胞 ） 3～ 4/100萬(wàn) ， 未見血小板減少的報(bào)告 。 ? 慎與其他抗凝血藥、苯妥英鈉、甲苯磺丁脲、氟伐他汀等合用。 血小板糖蛋白 Ⅱ b/Ⅲ a受體拮抗劑 概述 GPⅡ b/Ⅲ a受體拮抗劑作用于血小板膜 GPⅡ b/Ⅲ a受體，為血小板活化的最后共同途徑，該受體與纖維蛋白原結(jié)合，在血小板聚集和血栓形成方面有重要意義。拮抗劑或稱抑制劑，阻斷血小板結(jié)合纖維蛋白原和凝血酶引起的血小板聚集。 實(shí)驗(yàn)和臨床觀察表明，受體占據(jù)率 ≥80%和抑制 ADP (5~20 umol/ L)引起的血小板聚集 ≥80%，可產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗血栓作用。目前制劑種類很多，包括靜脈注射和口服制劑，不同的拮抗劑藥代動(dòng)力學(xué)特性有很大差別。對(duì)于冠狀動(dòng)脈介入治療及 UA的藥物治療患者，作過有關(guān)的臨床試驗(yàn)。國(guó)內(nèi)尚未普及應(yīng)用，現(xiàn)作一簡(jiǎn)介。 分 類 ? (1) 單 克 隆 抗 體 片 斷 ： 阿 昔 單 抗(abciximab Reopro)為第 1個(gè)出現(xiàn)的靜脈制劑 。 ? (2)靜脈注射肽和非肽小分子抑制劑 : 埃替 非 班 肽 (eptifibatide) ， 替 羅 非 班(tirofiban)和拉米非班 (lamifiban)。 ? (3) 口 服 抑 制 劑 : Xemilofiban 、Orbofiban 、 Klerval 、 Cromofiban 、Sibrafiban 、 Lotrafiban 、 Lefradifiban和 Roxifiban等 。 臨床應(yīng)用 ? 目前主要為靜脈注射制劑，口服藥仍處于臨床試驗(yàn)階段，未獲美國(guó) FDA批準(zhǔn)，應(yīng)用于 UA或 NSTEMI這類ACS，特別是 PCI支架術(shù)。 ? 靜脈制劑對(duì)預(yù)防 PCI并發(fā)癥的有效性已有許多試驗(yàn)，阿昔單抗觀察較多。主要試驗(yàn)有 CAPTURE、 PRISM、PRISMPLUS和 PURSUIT等。所有試驗(yàn)中阿司匹林均與 GPⅡ b/Ⅲ a受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用，肝素也常合并使用。顯示藥物治療期間死亡或 MI發(fā)生率明顯降低，介入治療的事件發(fā)生率也明顯降低， EPIC、EPILOGUE、 EPISTENT、 IMPACTⅡ 和 RESTORE試驗(yàn)減少 UA和 NSTEMI在 PCI時(shí)缺血合并癥。然而受試驗(yàn)設(shè)計(jì)和背景等方面影響，資料的有效性仍值得研究。 ? 根據(jù)目前試驗(yàn)結(jié)果，與對(duì)照組比較，不增加出血危險(xiǎn)，血小板減少發(fā)生率很低，約占 5%，但需監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。 UA/NSTEMI經(jīng) PCI治療 9個(gè)大規(guī)模試驗(yàn) GPⅡb/Ⅱa 抑制劑的益處。 1000例患者預(yù)防 50－ 100例心肌梗死或死亡。 UA/NSTEMI侵入性 (Inv)與保守治療(Cons)治療策略 4個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果 調(diào)脂治療 ? 急性期即應(yīng)開始使用，特別是他汀類藥物，其具有降脂的作用、穩(wěn)定斑塊、抗氧化及血管內(nèi)皮保護(hù)作用等。 ? LDLc100mg/dl時(shí)，使用他汀類 (辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀 )(4S、 CARE、 LIPID試驗(yàn)等 )。 ? TG≥200mg/dl或 HDL40mg/dl時(shí)，應(yīng)用貝特類藥物。 ? 用藥應(yīng)持續(xù)進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，可減少心腦血管事件 30~50% 改善心肌能量代謝的藥物 ? 優(yōu)化心肌能量代謝，抑制線粒體長(zhǎng)鏈 3酮?；?CoA硫解酶，抑制脂肪酸的氧化。 ? 制劑：曲美他嗪 (Trimetazidine，萬(wàn)爽力 )，用于穩(wěn)定型心絞痛，研究證明對(duì) ACS也有益。劑量為20mg， tid。