【正文】 鏈，與脂質(zhì)體連接最牢，保護(hù)作用最強(qiáng)，與 GMI相比， PEGDSPE除用量較少外，其優(yōu)點(diǎn)還表現(xiàn)在：易于合成，無毒， 無免疫原性，能使粒徑范圍較寬的脂質(zhì)體循環(huán)延長(zhǎng)，同時(shí)， DSPE PEG適用于與高或低溫相轉(zhuǎn)變的磷脂配伍，而 GMI只適用于高溫相 轉(zhuǎn)變磷脂。 4） PEG鏈長(zhǎng)和濃度 隨 PEG磷脂酰乙醇胺濃度增加， PEG鏈加長(zhǎng)，其抑制脂質(zhì)體凝 集程度也增大。在 10mol%時(shí)， PEG750磷脂酰乙醇胺， PEG2022 磷脂酰乙醇胺， PEG5000磷脂酰乙醇胺對(duì)脂質(zhì)體凝集抑制程度分 別為 14%、 55%和 100%。當(dāng)濃度處于 010mol%時(shí)， PEG750磷脂酰 乙醇胺抑制 RES攝取的作用呈線性增加，半衰期呈線性延長(zhǎng)；而對(duì) PEG2022磷脂酰乙醇胺和 PEG5000磷脂酰乙醇胺而言，當(dāng)濃度增 加到 5mol%時(shí)，這種抑制作用達(dá)到坪期。脂質(zhì)體凝聚結(jié)構(gòu)從層狀轉(zhuǎn) 變到膠束狀會(huì)經(jīng)歷一個(gè)雙層平盤中間態(tài)，一旦轉(zhuǎn)變?yōu)殚_放結(jié)構(gòu)，其 藥物包裹能力喪失。因此摻入到脂質(zhì)體中的 PEG脂質(zhì)復(fù)合物的上 限取決于形成雙層平盤的濃度，而不是混合膠束形成的濃度。該 濃度受 PEG鏈長(zhǎng)和磷脂鏈長(zhǎng)影響，而磷脂飽和度和膽固醇的存在 與否并不影響。 所以目前為止最常用的衍生化脂材料是 PEG衍生化的二硬脂 酰磷脂酰乙醇胺（ PEGDSPE）， 常用量 510%mol， 大于 20%雙 分子層不穩(wěn)定。 三、制備方法 對(duì)于第一類長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，制備與普通脂質(zhì)體相同；而第二 類 空間穩(wěn)定脂質(zhì)體則有： 常規(guī)法 將衍生化脂材料與普通脂材料混合或共溶于溶劑中，按脂質(zhì)體 制備方法，如逆相蒸發(fā)法等進(jìn)行，最為常用。 摻入法 將制成的脂質(zhì)體與衍生化脂材料混合，溫育而成。 優(yōu)點(diǎn)：衍生脂分子主要定位于脂雙分子層外層，避免了對(duì)內(nèi)部 空間的占用，實(shí)際包封體積大。 缺點(diǎn)： 1）增加操作步驟 2）衍生脂負(fù)載量無保證 偶聯(lián)法 將制成的脂質(zhì)體與親水性高分子化學(xué)偶聯(lián)而成。 優(yōu)點(diǎn)：同上，同時(shí)可通過控制反應(yīng)來控制負(fù)載量 缺點(diǎn)： 1）操作復(fù)雜 2）適用范圍窄，若藥物可參與反應(yīng)，使用不便 四、現(xiàn)狀與進(jìn)展 （一）長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的靶向給藥 靶向給藥的概念是本世紀(jì)初由 Ehrlich提出的，主要是為了提 高藥物在體內(nèi)的選擇性并降低毒副作用。研究對(duì)象主要是抗癌藥 等細(xì)胞毒性藥物。至今，圍繞這一目標(biāo)所取得的進(jìn)展不大，主要 集中于長(zhǎng)循環(huán)藥物傳輸系統(tǒng)方面。長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體適于靶向治療應(yīng) 用，特別是它能選擇性地趨向腫瘤組織并保持較高的藥物濃度 （大于注射劑量的 10%），使得這種類型脂質(zhì)體在治療癌癥方面應(yīng) 用前景廣闊。它在循環(huán)中的半衰期可達(dá)幾十小時(shí)，腫瘤組織生長(zhǎng) 時(shí)，其內(nèi)部會(huì)生長(zhǎng)出新的血管，并且可以通過血管壁上固有的孔 隙為腫瘤組織提供其生長(zhǎng)所需的氧和氮。長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體被吸收進(jìn) 入腫瘤組織機(jī)制與以下兩個(gè)因素有關(guān)： 1）在腫瘤血管生成過程中其滲透性的增加使長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體能從毛 細(xì)血管末端滲漏出來，并集中于腫瘤組織的內(nèi)部間隙。 2）長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體與普通脂質(zhì)體相比具有血管滲透系數(shù)增加的特性， 使得它能更容易透過毛細(xì)血管，然后可能通過細(xì)胞間的途徑，到達(dá) 腫瘤細(xì)胞間隙。長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體能集中于感染部位的能力可能是在疾 病過程中感染組織生長(zhǎng)時(shí)，毛細(xì)血管滲透性增加的結(jié)果。在人體內(nèi) 的藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)表明，長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體與游離藥物或普通脂質(zhì)體相比具 有更小的血漿清除率、表觀分布容積以及更大的藥 時(shí)曲線下面積， 而且所包封的藥物在人體內(nèi)的半衰期達(dá) 45小時(shí)。 當(dāng)前進(jìn)展集中于結(jié)合其它脂質(zhì)體類型的研究，主要有： 1）長(zhǎng)循環(huán)免疫脂質(zhì)體 長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體終究屬于被動(dòng)靶向制劑， 在某些情況下，它并不會(huì)特別有效，例如，根除循環(huán)系統(tǒng)中的 白血病細(xì)胞或轉(zhuǎn)移到血液或淋巴系統(tǒng)中的癌細(xì)胞；因此需要主 動(dòng)靶向的免疫脂質(zhì)體（ immunoliposome)。 但和其他抗體介導(dǎo) 的常規(guī)靶向給藥制劑一樣，普通免疫脂質(zhì)體在體內(nèi)無效，這主 要是因?yàn)槠胀ㄖ|(zhì)體在體內(nèi)能很快被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬，表 面結(jié)合抗體的普通免疫脂質(zhì)體因其免疫激活作用進(jìn)一步增強(qiáng)吞噬 而導(dǎo)致其失效。所以要實(shí)現(xiàn)脂質(zhì)體的體內(nèi)特異性靶向，開發(fā)長(zhǎng)循 環(huán)的空間穩(wěn)定脂質(zhì)體是必要的。空間穩(wěn)定的免疫脂質(zhì)體（ sterically Stabilized immunoliposome,Simmunoliposome)是一種表面結(jié)合有 特異抗體的空間穩(wěn)定脂質(zhì)體，可在循環(huán)中長(zhǎng)時(shí)間存在使得其有充 分的機(jī)會(huì)尋找靶位并與之結(jié)合而進(jìn)一步提高治療指數(shù)。 Allen等制 備了阿霉素靶向脂質(zhì)體，在鼠體內(nèi)較非靶向脂質(zhì)體對(duì)人類 B型淋 巴瘤更有效。在抗體和 PEG鏈同時(shí)結(jié)合在脂質(zhì)體表面的情況下， 使用高分子量的 PEG（ 5000Da） 時(shí)，空間位阻使抗體與靶位的結(jié) 合受到阻礙；而使用低分子質(zhì)量的 PEG（ 如 750Da)時(shí)，將會(huì)使脂 質(zhì)體在循環(huán)中的半衰期變短；中等分子量的 PEG則可兼顧靶向性 和長(zhǎng)循環(huán)性，但對(duì)于小分子配體如葉酸則難以奏效。從 1993年開 始，一種新的結(jié)合技術(shù)使抗體或配體結(jié)合到脂質(zhì)體表面上的 PEG 鏈的末端上，而避免了 PEG鏈對(duì)靶位識(shí)別的干擾。 Blume等使用 這種技術(shù)合成了 PEGDSPE的羧基衍生物（ COOHPEGDSPE）， 將一種蛋白質(zhì)（胞質(zhì)素），結(jié)合到 PEG的末端，體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)， 脂質(zhì)體仍保持著長(zhǎng)循環(huán)性，而且對(duì)靶體纖維蛋白的結(jié)合能力沒有 變化；用類似方法， Zalipsky合成了 PEGDSPE的酰肼衍生物， Maruyama合成了 PEGDSPE的馬來酰亞胺衍生物（ MalPEGDSPE）， 將抗體結(jié)合到脂質(zhì)體 PEG的末端，同樣具有長(zhǎng)循環(huán)性和靶向識(shí)別能 力。為減小免疫原性，近年采用所謂“小型化抗體”，即去除 Fc段的 Fab片段，與抗原親和力無明顯下降。 2） 長(zhǎng)循環(huán) PH敏感脂質(zhì)體 脂質(zhì)體包封的藥物若經(jīng)內(nèi)吞進(jìn)入溶酶 體，則不易進(jìn)入胞漿，產(chǎn)生作用， AdlakhaHutcheon等制備了米托 蒽醌 PFV（ Programmable Fusogenic Vesicles）， 到達(dá)低 PH的腫瘤 部位后，二油酰磷脂酰乙醇胺無法穩(wěn)定地以雙分子層存在，脂質(zhì)體 解體，藥物爆發(fā)性釋放；動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明其療效優(yōu)于普通長(zhǎng)循環(huán) 脂質(zhì)體。 （ 二）衍生材料的發(fā)展和長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的推廣應(yīng)用 研究證明，磷脂酰乙醇胺聚甲基 /乙基唑啉衍生物與磷脂酰 乙醇胺聚乙二醇衍生物作用相當(dāng)；一種稱為 Fleximer的聚合物也與 PEG相當(dāng)。然而可高比例使用或選擇性降解的衍生材料并未見于報(bào) 道。脾臟攝取作用主要是與粒徑相關(guān)的濾過機(jī)制，而肝臟攝取則主 要受各類受體介導(dǎo)；開發(fā)可大比例使用的衍生脂材料，有助于實(shí) 現(xiàn)特異性的脾靶向，并可制備更大粒徑的長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。長(zhǎng)循環(huán) 脂質(zhì)體應(yīng)用于基因治療，可保護(hù)治療基因和反義核苷酸免受血液 中的酶解和內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)的破壞，降低陽離子脂質(zhì)的組織毒性； 但到達(dá)靶位后，表面的親水性高分子層不利于脂質(zhì)體與靶細(xì)胞的 融合，從而妨礙治療基因的表達(dá)和反義核苷酸對(duì)目標(biāo)基因的阻斷； 開發(fā)可選擇性降解的衍生脂材料，有助于實(shí)現(xiàn)高效的非病毒介導(dǎo) 基因治療和更精確的靶向給藥。 現(xiàn)在， SEQUUS公司的阿霉素隱形脂質(zhì)體 Doxil和 NEXSTAR 公司的柔紅霉素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體 DaunoXome以液體制劑形式獲得 FDA 最后批準(zhǔn)，應(yīng)用于愛滋?。?HIV） 并發(fā)的難治性卡波濟(jì)氏肉瘤（ KS） ； NEXSTAR公司的血管造影脂質(zhì)體 Indium獲得 FDA最后批準(zhǔn)；美 國(guó)脂質(zhì)體公司的阿霉素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體 TLCD99已在歐洲得最終批準(zhǔn) 用于乳腺癌治療。人們有理由相信，隨著研究的進(jìn)一步深入，必 將會(huì)有更多的長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制劑投入臨床。 中藥脂質(zhì)體制備的研究進(jìn)展 ? 1 中藥脂質(zhì)體的制備方法 ? ? 紫杉醇和人參皂苷脂質(zhì)體的制備 ? －超聲波分散法 ? 大黃素納米脂質(zhì)體，黃連素脂質(zhì)體，豬苓多糖脂質(zhì)體的制備 ? ? 黃芪多糖脂質(zhì)體和高三尖脂堿多相脂質(zhì)體的制備 備蓖麻毒素脂質(zhì)體 駱駝蓬總堿和丹參酮脂質(zhì)體 唐松草新堿脂質(zhì)體、雷公藤內(nèi)酯酮多相脂質(zhì)體、去氫駱駝蓬堿脂質(zhì)體和小檗堿脂質(zhì)體 補(bǔ)骨脂素脂質(zhì)體、香菇多糖脂質(zhì)體、天麻素脂質(zhì)體、冬蟲夏草多糖脂質(zhì)體和紫杉醇磁性長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。 制備高三尖杉酯堿脂質(zhì)體 丹參酮前脂質(zhì)體 制備漢防己甲素脂質(zhì)體 3中藥脂質(zhì)體的應(yīng)用 、抗病毒藥物 4評(píng)價(jià)與展望