【正文】 劑的特征指標(biāo)：粘附力等），存在了研究缺陷。上述例中應(yīng)該進行對比性研究，考察透過速率和透過量的對比、粘附力的比較等關(guān)鍵特征性指標(biāo)； |CxpS lMqY amp。|. ，用量、規(guī)格未知時 5v|Du1 xjk/(2 分析處方合理性，進行用量篩選優(yōu)化研究，應(yīng)盡獲取全面的資料，對不合理的進行改進。如某公司硫辛酸注射液，獲取信息不全面，只拿到較老的國外說明書，也沒有進行合理分析，就采用了60年代已經(jīng)淘汰的說明書的處方； 1sDuFx_{ ? DX\考察原料的理化性質(zhì)、雜質(zhì)情況，穩(wěn)定性情況，是否存在多晶型等。如果有多種晶型，而又無法得到各種晶型和體內(nèi)吸收的關(guān)系時，應(yīng)進行晶形的對比研究；對原輔料的質(zhì)量控制應(yīng)符合要求； yVH5W!`n要對輔料性質(zhì)調(diào)研，應(yīng)根據(jù)制劑需用選擇必要的輔料，如輔料的安全性、有無更好輔料替代？各給藥途徑下合理用藥的范圍及依據(jù)，如果選擇的是國外說明書里未出現(xiàn)的輔料時，進行輔料相容性研究是必需的； vDlamp。Ca G 。8$/對已經(jīng)淘汰或正在淘汰的、毒性高或安全風(fēng)險大的輔料不要使用，對一些特殊的輔料，如助溶劑、表面活性劑類的丙二醇、PEG、吐溫以及防腐劑、抑菌劑，必須通過研究證明加入這些輔料是必需的，且用量是合理的； Y{N2\ H 存在的問題： amp。,Wy!,kg@T 原輔料質(zhì)量控制不符合要求：如吐溫用于注射用輔料時沒有經(jīng)過精制，沒有參考JP建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)； fP/m8=O1 處方設(shè)計未考慮藥物、輔料性質(zhì)，處方設(shè)計不合理：二巰丁二酸膠囊的處方不合理（處方：二巰丁二酸250mg ，）。藥物水溶解性差，處方設(shè)計僅選擇一種輔料，輔料選擇單一，設(shè)計了2個處方篩選但沒有進行溶出度考察； amp。DE
]=hamp。 處方中的部分輔料用量過大或缺乏依據(jù)：鹽酸小檗堿制劑，制成的1000g總量中，輔料日落黃占50g，明顯用量較大； R] AWxW N$,mh。~+ 處方篩選優(yōu)化缺乏關(guān)鍵考察項目，結(jié)果不可靠： Uamp。4|:(1 EOkmSy`如克霉唑為水難溶性藥物，設(shè)計了5個處方，進行了其它項目的檢查，但缺乏重要考察項目溶出度的考察；雙氯芬酸鈉凝膠沒有進行與療效有關(guān)的重要項目經(jīng)皮滲透情況的比較研究；多潘立酮混懸液中，使用了高達了30%的蔗糖，但使用的防腐劑的用量比其他仿制品或已上市樣品中的防腐劑用量較低，又沒有防腐劑的用量試驗依據(jù)（篩選/穩(wěn)定性試驗），因此缺乏了試驗依據(jù)，無法進行評價。 oPQ~)z=S4| 處方設(shè)計時沒有充分考慮到劑型的基本特性：伏格列波糖口腔崩解片中，使用了微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等水難溶性輔料占45%以上，造成了崩解時限不合格，主要是忽視了處方設(shè)計和處方篩選研究，沒有考察處方的組成，沒有根據(jù)劑型選擇輔料，將口崩片制成了一個良好的分散片。 /~.P:rp q總之，在進行仿制藥處方工藝研究應(yīng)考慮原輔料的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)，考慮劑型特點，充分考察關(guān)鍵項目，證明處方的可行性，結(jié)合生產(chǎn)設(shè)備，研究各環(huán)節(jié)，確定工藝參數(shù)。當(dāng)簡單產(chǎn)品中使用了復(fù)雜的工藝時，應(yīng)對復(fù)雜工藝進行研究和控制，如某藥物顆粒，工藝為制備微囊后加入輔料制粒，再加入矯味劑。在微囊工藝中使用了丙酮、正己烷等有機溶劑，因此應(yīng)對關(guān)鍵環(huán)節(jié)進行控制。4 仿制藥的質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì)檢查研究 。z~M`C% DKsamp。zf a %，因此不容忽視；研究中應(yīng)全面收集資料，在建立合適的分析方法為前提情況下進行論證，原則上仿制藥的限度要求不能低于被仿制藥，放寬限度應(yīng)有充分、合理的理由； LJiYCWG ?TZ%34?El b 要求結(jié)合合成工藝和化合物結(jié)構(gòu)的理論分析，結(jié)合各國藥典，分析可能存在的雜質(zhì)，對強制降解試驗結(jié)果進行分析，注意研發(fā)過程中檢測到的實際存在的雜質(zhì)；采用多種的相互補充，相互比較，要重視分析方法的建立，而不是像以前一樣，重限度、輕方法； {.
Zan`d c 常見的問題主要在于檢測方法不合理、限度確定缺乏依據(jù)、研究項目不全面，例如缺少有關(guān)物質(zhì)檢查、抗氧劑、防腐劑、抑菌劑的定量檢查、活性成分的含量測定等； 1i| d 審評中發(fā)現(xiàn)的問題主要有： x!S@ h4 未進行有關(guān)物質(zhì)（包含異構(gòu)體檢查、β內(nèi)酰胺抗生素聚合物）檢查研究 yI31R UH 布洛芬緩控膠囊，參考CP，原料中采用TLC法，制劑未規(guī)定有關(guān)物質(zhì)檢查，而USP、BP原料藥、片劑、口服混懸劑采用HPLC法檢查有關(guān)物質(zhì)； g3? 0=:P 復(fù)方硫酸新霉素滴眼液采用了自建的TLC法對硫酸新霉素滴眼液進行了簡單研究，而CP、BP、USP等收載了硫酸新霉素、地塞米松磷酸鈉原料藥、相關(guān)制劑中，有成熟方法可對硫酸新霉素已知雜質(zhì)新霉胺、新霉素C及地塞米松磷酸鈉有關(guān)物質(zhì)進行檢查； !vcFZ8s 未進行方法的比較、優(yōu)選研究，所用方法不能夠有效檢出藥品中存在的雜質(zhì) i3{{7Pbox 如氟哌利多注射液中，UV法測光照10天含量，下降了10%，但未檢出雜質(zhì)斑點；而參照USP標(biāo)準(zhǔn)檢查時，%； kMCk
amp。H TJ~WTLFE 未進行充分驗證研究，提供的資料不能證明方法的可行性 V^R1R*O1 8Xtt如注射用阿魏酸鈉中，一些廠家通過調(diào)整流動相比例，致使降解產(chǎn)物被主峰掩蓋，但又沒將建立的方法和中國藥典2005年版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中2種色譜條件進行詳細的對比研究。且光照10天后，%，%； PQ? g39。 系統(tǒng)適用性不符合要求，色譜系統(tǒng)、操作等存在問題，導(dǎo)致試驗數(shù)據(jù)不可靠 {N_qH y氟馬西尼注射液穩(wěn)定性資料各時間點未檢出有關(guān)物質(zhì)，但主峰保留時間波動大，圖譜記錄時間短，進樣量偏低，試驗結(jié)果不可靠。后來發(fā)現(xiàn)是系統(tǒng)老化，氣溫變化較大的問題； j@rid|CL 雜質(zhì)水平高于上市產(chǎn)品，忽視雜質(zhì)的安全性論證，雜質(zhì)限度的確定缺乏充分依據(jù) q$Rem4w % 如羅庫溴銨，收載于BP/EP：%，雜質(zhì)B、%，雜質(zhì)D、E、F；%，%。有2品種采用了和BP/EP一樣的差不多的色譜條件，可是有關(guān)物質(zhì)實際測定結(jié)果遠遠超出了BP/EP同品種的限度要求，但未提供相關(guān)資料證明雜質(zhì)的安全性。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)限度過寬，限度設(shè)定缺乏充分依據(jù)。5 仿制藥的質(zhì)量研究其他常見問題分析 Eo$F1SIx 溶出度、釋放度研究  T8f[E~{j 原料的晶型、粒度，輔料的種類都可能對藥物的穩(wěn)定性、溶解度、溶出行為乃至體內(nèi)釋放度帶來影響； g ^KnMQc 如果是在所有條件下，具有相同的溶出曲線，多數(shù)藥物生物等效，少數(shù)藥物生物不等效，因此溶出度與生物等效性即有關(guān)聯(lián)又不完全等效，采用不同的體外溶出模型進行溶出度考察，可以評價生物等效性試驗，避免了風(fēng)險和資金的浪費； xg(Q* 處方工藝變更，生產(chǎn)規(guī)模調(diào)整，生產(chǎn)產(chǎn)地或設(shè)備改變，增加規(guī)格等變更方式均應(yīng)進行溶出度對比研究。溶出度試驗中選用介質(zhì)應(yīng)滿足漏槽條件，特別應(yīng)關(guān)注藥物飽和濃度體積的35倍。 FFl e 對于難溶性藥物的溶出介質(zhì)可以考慮十二烷基硫酸鈉（SDS），須證明其選用和用量的合理性，即確定表面活性劑用量和增溶性的平衡點濃度，%以下；異丙醇、乙醇等有機溶劑一般不應(yīng)使用，如必須使用則在5%以下，并盡量選用低濃度。 Ry)39。%3!Y=上述表面活性劑或溶劑應(yīng)逐步增加，達到溶出效果符合但用量較低，一般首選SDS，但不推薦使用這類溶出介質(zhì)； oy\9]Yeamp。 對大量有機溶劑的使用不利于區(qū)分制劑間溶出度的差異，建議參照最新版英國藥典或美國藥典收載的溶出度檢查方法研究建立溶出度檢查方法，并對比在研產(chǎn)品和已上市同品種的溶出行為； gamp。39。$~/Pw 在用溶出度、釋放度來考察工藝研究時，故意設(shè)置最壞條件（即臨界值），以能明顯區(qū)分不符合質(zhì)量的產(chǎn)品及質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品； 3g\q iS 在選用參比制劑時，建議對多家產(chǎn)品進行溶出行為的考察，選優(yōu)作為參比制劑（這是最推薦的），盡量使溶出行為達到國外較先進的標(biāo)準(zhǔn)要求； .kd9=I3 用于生物等效性的樣品也要用于溶出度研究。 )ZkVjyLh4 特殊輔料及抗氧劑、抑菌劑等功能性輔料的定量檢查 lnliu6mb 國際：ICH Q6A以及國內(nèi)：國食藥監(jiān)注[2008]7號文“化學(xué)藥品注射級基本技術(shù)要求（試行）”均對抑菌劑、抗氧劑等功能性輔料的定量檢查提出明確要求。 @/ut!$m[ 應(yīng)對抗氧劑、抑菌劑、助溶劑、金屬絡(luò)合物等功能性輔料進行定量檢查及可能導(dǎo)致的安全性問題。對防腐劑，定量檢查還不能直接反映出藥品中該類輔料的實際效果，應(yīng)采用藥典抗微生物防腐劑有效性試驗（效價）的方法，來確定抗微生物防腐劑的最低有效抑菌濃度，可能還要采用國外方法對展開效能試驗，確定既能有效抑菌又可以使產(chǎn)品安全性得到保證的最低濃度。 C}|t7Xo EDTA、EDTA二鈉易與血鈣螯合，長期大劑量服用或靜脈輸注速度過快可引起低血鈣癥，建議用EDTA鈣鈉代替；吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油蓖麻油等避免超量使用，避免使用其他級別的輔料；卵磷脂的質(zhì)量控制時，盡量對磷脂酰膽醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂等以外的其他組分進行研究和控制，對溶血磷脂進行研究，今后在該輔料的使用時會特別關(guān)注。 0wNNU5B ，但還有待進一步加強，如制訂上下限。 w]$BO 當(dāng)有明顯活性的輔料用量已達到單方制劑濃度時，所起的是活性作用，應(yīng)考慮按主藥進行考察研究； _?D30_)+q 殘留溶劑的研究 $+.lANx 在對殘留溶劑進行測定時，應(yīng)考慮對更難除去的溶劑進行定量考察； J{c,p q 關(guān)注溶劑限度的合理性，結(jié)合PDE值計算其合理性，但也需關(guān)注多種溶劑影響，對于目前尚無足夠的毒理學(xué)研究資料來確定其控制限度的溶劑，根據(jù)該溶劑結(jié)構(gòu)特點按其同系物限度進行控制，這可能是一種積極的方法； LbIDD[ 含鹵素溶劑對FID檢測器響應(yīng)低，應(yīng)采用ECD檢測器。 g?Q@[}jkN 有機溶劑殘留檢測色譜圖中出現(xiàn)一些未知的色譜峰，但企業(yè)未對此進行關(guān)注，目前已有方法對這些未知色譜峰進行定性和定量控制，因此建議予以參考并進行研究以保障臨床用藥安全性。