【正文】 準(zhǔn)要求吸收程度差異小于20%，多級(jí)仿制可能造成相對利用度的下降c 《藥品注冊管理辦法》規(guī)定的實(shí)操困惑《臨床研究用對照品課題》后期工作方案— 其他技術(shù)問題a 研制規(guī)模問題 b 工藝驗(yàn)證問題 c 藥用輔料問題 d 仿制藥臨床研究及豁免問題e 本次研討班所探討的相關(guān)問題2 仿制原料藥的工藝研究 前言 工藝研究的目的與重要性目的：獲得能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出質(zhì)量恒定藥品的優(yōu)化的生產(chǎn)工藝 重要性：藥品質(zhì)量可控的源頭，進(jìn)而保證藥品的安全有效 仿制藥工藝研究的思路a 遵循工藝研究的一般規(guī)律和要求具體參考《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則》b 考慮質(zhì)量一致性對工藝研究提出的特殊要求雜質(zhì)、毒性溶劑、晶形、粒度等工藝取舍，優(yōu)化的影響c 注意文獻(xiàn)調(diào)研與參比品的分析研究簡化研究、保證質(zhì)量一致性 存在的主要問題a 申報(bào)工藝缺乏大生產(chǎn)可行性小試工藝研究不充分、缺乏中試放大與工藝驗(yàn)證b 申報(bào)資料過于簡單，缺乏可評價(jià)性缺乏背景資料、詳細(xì)可操作的制備工藝、整個(gè)工藝研究結(jié)果的匯總分析過渡期品種工藝研究現(xiàn)狀c 經(jīng)初步統(tǒng)計(jì)，納入集中審評的越540個(gè)原料藥，有210個(gè)左右不批準(zhǔn)的品種存在工藝問題，%。 應(yīng)對策略——技術(shù)方面a 系統(tǒng)梳理國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)知道原則，進(jìn)一步完善國內(nèi)技術(shù)指導(dǎo)原則體系，加快指導(dǎo)原則的修訂和起草步伐。 公眾需求決定研發(fā)方向a 公眾需求：由有藥可用，到用“好”藥，再到用高質(zhì)量的“好”藥b 研發(fā)方向：由開發(fā)藥，到開發(fā)“好”藥，再到開發(fā)高質(zhì)量的“好”藥u.r oo(c “好”——選“好”品種d 高質(zhì)量——科學(xué)研發(fā)，保證質(zhì)量 現(xiàn)實(shí)國情下仿制藥研發(fā)的核心問題a 謹(jǐn)慎立題：高度關(guān)注被仿制藥的研究與評價(jià)基礎(chǔ)，原則上不再批準(zhǔn)缺乏系統(tǒng)研究，關(guān)鍵信息不全，臨床有效性證據(jù)不足或風(fēng)險(xiǎn)大于獲益的仿制藥上市。b 非56/89類品種：嚴(yán)格按照注冊司公開發(fā)布的48項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行審評。 xX]q]S?y ?^BtM 4）缺乏工藝研究的匯總分析使得工藝的評價(jià)工作難于進(jìn)行1 新法規(guī)下方制藥的研發(fā)與評價(jià) 老法規(guī)仿制藥審評的回顧與分析 2008年藥品審評情況a 完成審評任務(wù)：25034個(gè)b 結(jié)論為建議批準(zhǔn)：9228個(gè)（%）批準(zhǔn)臨床：1057個(gè)批準(zhǔn)生產(chǎn)：6154個(gè)c 仿制藥和簡單改劑型：16378個(gè)d 結(jié)論為建議批準(zhǔn)：3780個(gè)（%） 56/89類品種的審評結(jié)果56/89類品種共有16378個(gè)，審評擬批準(zhǔn)品種為3780個(gè)，%中藥審評情況化藥審評情況擬批準(zhǔn)2303（%）1477（%）你不批準(zhǔn)7598（）4532（%）暫緩處理29799（主要涉及雙室袋、肝素等）總計(jì)1019861082008年，國家局共批準(zhǔn)新藥臨床申請434件，其中有52種屬于新化合物；批準(zhǔn)新藥生產(chǎn)申請165件，涉及119種藥品，其中包括1類新藥5個(gè)；批準(zhǔn)仿制藥生產(chǎn)1502件，涉及614種藥品；批準(zhǔn)藥品進(jìn)口申請99件，涉及83種藥品 ——2008年藥品注冊情況通報(bào) 2008年中心建議批準(zhǔn)的藥品涉及重大疾病譜分析艾滋病腫瘤肝炎 阿爾茨海默氏結(jié)合備注國產(chǎn)上市2（0）37（13）12（0）1（0）013/165%進(jìn)口上市2（2）13（12）00015/99%批準(zhǔn)臨床6（6）63（56）14（6）5（1）1（1）70/434% 治療艾滋病藥品批準(zhǔn)情況目前國外上市的HIV藥品有六類、共24種。 \[:4wfaYy.
_pj 1Kcxb 起始原料的控制情況缺失 qJ}Zf2c? P419q酒石酸長春瑞濱的一步成鹽反應(yīng)資料中，只提供了簡單的制備工藝、購 貨發(fā)票及供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告書，補(bǔ)充資料提供了長春瑞濱堿的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（無有關(guān)物質(zhì)），因?yàn)闆]有提供長春瑞濱堿的全部和詳細(xì)的制備工藝，各步反應(yīng)的質(zhì)量控制方法，未根據(jù)長春瑞濱堿的制備工藝制定有效的質(zhì)量控制（尤其是有關(guān)物質(zhì)）方法，無法保證產(chǎn)品質(zhì)量； !~\y: r 另一企業(yè)采用外購的9′溴脫水長春堿為起始原料，經(jīng)脫溴得長春瑞 濱 粗品,柱層析純化后加酒石酸成鹽制得成品。 要考慮起始原料的質(zhì)量，因?yàn)槠鹗荚峡煽兀K產(chǎn)品才能夠可控，而終產(chǎn)品的質(zhì)控（雜質(zhì)與溶劑）越全面、深入，對起始原料質(zhì)量的依賴性相應(yīng)減?。ㄇ疤崾悄軌蛴型ㄓ玫臋z測方法），因此，相同條件下，反應(yīng)的步數(shù)越多，對起始原料的質(zhì)控要求也相對減少； BB39。 在不批準(zhǔn)的品種中，%，其它不批準(zhǔn)的品種主要存在工藝不合理、缺中間體控制方法，生物等效性分析方法不合理、圖譜不真實(shí)等問題。 原料用料較少，需采用等量遞加法進(jìn)行混合才能夠滿足含量均勻度要求的產(chǎn)品生產(chǎn)問題，建議先采用小型混合機(jī)混合，驗(yàn)證混合均勻后再用大混合機(jī)混合，不能用手工等量遞加過篩混合，這樣不符合大生產(chǎn)要求，難于通過核查要求。 W$6QZg, [ku 下面是集體答疑的問題： kKqIXuLgn 仿制藥的質(zhì)量研究中的有關(guān)物質(zhì)檢查研究 %$A8TL3 仿制原料藥的工藝研究 R
Yf 石藥集團(tuán)的牛占旗博士的企業(yè)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)講座 ]  9^, 三類藥的工藝驗(yàn)證問題，目前沒有進(jìn)行前動(dòng)態(tài)核查，但最終目的還是要確保制劑工藝能夠滿足生產(chǎn)放大規(guī)模； \|6I:$x R|0 7J 現(xiàn)階段仿制藥通過率已經(jīng)大幅下降，可絕對數(shù)量還是很大，但考慮國情，中國目前需要大量仿制藥，不能靠新藥去滿足國內(nèi)的用藥需求，因此支持高水平的仿制藥，做到保證上市藥品的質(zhì)量安全，同時(shí)要保持群眾有藥可用（即積極引進(jìn)臨床急需的品種）； DVjSpo 仿制原料藥的工藝研究 rz]sMTDN] ]xn （ mol），經(jīng)拆分后S氨氯地平理（ mol），（用LCMS對3個(gè)異構(gòu)體與主峰進(jìn)行了定性，%。b 采取積極措施，有效解決了申報(bào)品種過多、審評審批嚴(yán)重超時(shí)的歷史問題，極大地遏制了藥品研制不規(guī)范和低水平重復(fù)的行為，同時(shí)也使一批高質(zhì)量的藥品盡快得以上市，并切實(shí)保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性。 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的地位和價(jià)值a 多方面專家討論的結(jié)果b 濃縮了已頒布技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求的核心問題c 經(jīng)過了集中審評工作的嚴(yán)格檢驗(yàn)d 新法規(guī)5/6類品種技術(shù)審評的最基本要求新法規(guī)品種的審評要以《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》為基礎(chǔ)，并根據(jù)法規(guī)的相關(guān)規(guī)定，嚴(yán)格執(zhí)行已頒布技術(shù)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求！ 老法規(guī)品種審評的現(xiàn)實(shí)考慮a 高度關(guān)注了品種的安全性和臨床價(jià)值，但未從立題下結(jié)論上市基礎(chǔ)薄弱的品種，缺少充分?jǐn)?shù)據(jù)論證藥品的風(fēng)險(xiǎn)/利益比（患者獲得利益要大于風(fēng)險(xiǎn)）復(fù)方制劑中組方不合理的品種，如氨芐西林丙磺舒等部分復(fù)方抗生素品種臨床已經(jīng)淘汰或正在淘汰的品種安全性風(fēng)險(xiǎn)高的品種，如多組分生化藥注射劑、葛根素注射液、氫溴酸高烏甲素注射液、細(xì)辛腦注射液、新魚腥草素鈉注射液等 b 考慮到歷史因素和現(xiàn)實(shí)國情，對一些部問題采取了“容忍”態(tài)度部分研究資料和研究內(nèi)容不規(guī)范、不完善問題，例如滴眼液的抑菌劑定量檢查，非關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目研究不充分等問題生產(chǎn)工藝放大和工藝驗(yàn)證問題劑型合理性問題，例如非首家的改劑型問題，大容量注射液、小容量注射液和粉針劑并存的問題等（如可終端滅菌，就不許做成凍干劑型） 過渡期品種審評情況調(diào)研國家局先后組織多次調(diào)研活動(dòng)，赴四川、山東、甘肅、海南、廣東等地廣泛聽取意見；同時(shí)積極開通其他渠道聽取意見和建議 反饋情況a 加強(qiáng)部分技術(shù)要求的執(zhí)行力度得到大部分企業(yè)的理解b 高度關(guān)注過渡期品種技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的延續(xù)性c 高度關(guān)注不批準(zhǔn)品種的后續(xù)走向d 希望加強(qiáng)對選題、等工作的指導(dǎo) 審查和復(fù)審a b c 復(fù)審品種審評工作程序（試行）.docd e |h^,新法規(guī)仿制藥研發(fā)前景和出路 嚴(yán)格實(shí)施新修訂的《藥品注冊管理辦法》建立健全藥品研制監(jiān)管與注冊品種核查相結(jié)合的工作機(jī)制，強(qiáng)化現(xiàn)場檢查，遏制弄虛作假。 d 對高風(fēng)險(xiǎn)品種，如中藥注射劑、多組分生化藥注射劑等，始終堅(jiān)持“高標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)要求”，果斷決策，避免因積壓導(dǎo)致更大被動(dòng)。 c 尚在中心的6315個(gè)品種中，尚未形成綜合結(jié)論品種3869個(gè)；已形成綜合結(jié)論的品種757個(gè)；等待的任務(wù)1509個(gè)，其中待企業(yè)回復(fù)補(bǔ)充資料及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)品種813個(gè)，等待生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的85個(gè)，暫停品種611個(gè)。 c 我國指導(dǎo)原則提出的質(zhì)控要求起始原料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告，必要時(shí)應(yīng)建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（具體方法與限度、驗(yàn)證）。 放大研究a 工藝研究的目的決定，必須進(jìn)行放大研究b 解決申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性差的技術(shù)關(guān)鍵c 新法規(guī)要著力解決的主要問題 需“三合一”通過:省局組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查；現(xiàn)場抽檢連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品；技術(shù)審評。 案例分析 真實(shí)性問題申報(bào)資料的真實(shí)是進(jìn)行技術(shù)評價(jià)的前提。 起始原料的控制情況缺失a 采用一步成鹽工藝，未提供起始原料的生產(chǎn)工藝，且質(zhì)控不充分。存在的問題采用外購的9’溴脫水長春堿為起始原料，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定單一雜質(zhì)不得過10%，總雜質(zhì)不得過30%(HPLC法)。本品合成使用的起始原料已經(jīng)包含了最終產(chǎn)品的三個(gè)手性中心，未提供該起始原料詳細(xì)的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，難于評價(jià)該起始原料的質(zhì)量控制包括光學(xué)純度控制；后續(xù)工藝過程未對各步中間體的光學(xué)純度進(jìn)行有效控制，終產(chǎn)品質(zhì)量研究中也沒有針對可