【正文】 胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑 ， 引起細胞在基因表達及行為等方面發(fā)生效應 。 作為受體 ， 跨膜的整合素蛋白分子的胞內(nèi)區(qū)域較短 ， 不具有酶的活性 ， 但常與一些非受體型的酪氨酸激酶偶聯(lián) ， 其中主要的有粘著斑激酶（ FAK） 、 Src兩種 ， 由于 Src分子中的 SH2結(jié)合區(qū)域可附著于 FAK自發(fā)磷酸化的位點 ， 因此 ， 這兩種激酶常結(jié)合成復合物的形式發(fā)揮作用 。 有 FAK自發(fā)磷酸化位點 FAK Src 二 、 胞外信號分子可引起細胞的運動變化 胞外信號分子在刺激細胞后 ， ?？梢鸺毎男螒B(tài) 、 運動方面的改變 ， 如創(chuàng)傷修復及胚胎發(fā)育過程中 ， 生長因子可通過細胞遷移性而發(fā)揮重要作用 。 如：由肌動蛋白組成的、位于細胞膜下的細胞骨架，與細胞形態(tài)及運動密切相關(guān)。 ① 在細胞外信號分子的刺激下，細胞內(nèi)的信號分子，既小 G蛋白對肌動蛋白骨架的組裝進行調(diào)節(jié)； ② 這種小 G蛋白以單體形式存在于細胞的不同位置；可分為多種類型，其中以 RHO家族常見。 ③ 在細胞骨架的 重組 過程中，不同的 Rho家族成員激活。可使細胞以不同的方式重組， 三 、 胞外信號能刺激增殖細胞合成新的蛋白質(zhì) 細胞增殖是一個持續(xù)時間長的過程 ， 胞外信號對細胞進行刺激后 ， 細胞需要通過合成新的蛋白質(zhì) ， 并發(fā)揮這些蛋白質(zhì)的功能對信號做出應答 。 因此 ， 細胞增殖過程中的信號轉(zhuǎn)導機制較復雜 。 如 ：生長因子刺激細胞增殖，涉及的主要信號轉(zhuǎn)導途徑是激活其受體的 TPK活性，引起受體自身及其底物蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，最終活化轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)與細胞增殖相關(guān)的基因表達。而這一過程中還必須合成新的相關(guān)蛋白、細胞才容易進入細胞周期。 EGF信號圖 PDGF的細胞內(nèi)信號傳導途徑 四 、 信號轉(zhuǎn)導可參與細胞物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié) 一些多肽類激素 ， 如腎上腺素 、 胰高糖素等 ， 在作用于細胞時 ， ?？梢鸺毎穷?、脂類及蛋白質(zhì)合成或分解的變化 ， 說明信號轉(zhuǎn)導參與了物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié) 。 大多數(shù)肽類激素是通過 cAMP作為胞內(nèi)信使 ， 來實現(xiàn)其對物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)作用 。 五、信號轉(zhuǎn)導的途徑可決定細胞分化的方向， 許多細胞信號分子與細胞的分化有關(guān) 。 如： T細胞是分化為起細胞免疫作用的 Th1,還是分化為起體液免疫作用的 Th2，取決于細胞外信號在細胞內(nèi)傳導過程的差異。經(jīng)胞外信號刺激后： T細胞中的酪氨酸激酶 Fyn和 ZAP70被激活，且產(chǎn)生 IL2和 IFNg兩種因子，那 么， T細胞將向 Th1分化； 2. 如果 T細胞中被激活的是一個與 AP1蛋白同源的堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子，既 cMaf蛋白，并產(chǎn)生細胞因子 IL IL5， T細胞將分化為 Th2。 六 、 細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導激發(fā)細胞凋亡 誘導凋亡的細胞外刺激 ， 必須通過細胞內(nèi)信號的傳遞 ， 才能激發(fā)細胞 自主性 死亡的程序 ， 導致細胞死亡 。 能誘導細 胞凋亡的胞外信號分子主要涉及某些激素 、 腺苷酸類似物及細胞因子 。 不同的胞外信號分子 ， 引起凋亡的途徑也存在差異 。 例如：糖皮質(zhì)激素對胸腺細胞凋亡的誘導作用是：在細胞內(nèi) Ca2+的介導下完成的。 糖皮質(zhì)激素 Ca2+升高 核酸內(nèi)切酶 激活 引起核小體斷裂， DNA損傷，活化相關(guān)蛋白酶，使細胞骨架降解。誘導細胞凋亡。 細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導通路 凋亡抑制通路 七 、 細胞信號轉(zhuǎn)導異?？蓪е录膊〉陌l(fā)生 信號轉(zhuǎn)導分子的結(jié)構(gòu)改變是許多疾病發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ) ， 信號傳導通路的某一環(huán)節(jié)如果發(fā)生障礙 ， 特別是信號分子出現(xiàn)異常 ，將使細胞不能對外界刺激做出正確反應而引起疾病 。 受體異常疾病 受體疾病是一類受體數(shù)量或結(jié)構(gòu)、功能異常引起的疾病，根據(jù)病因的不同可分為三類： 遺傳性或原發(fā)性受體病 自身免疫性受體病 繼發(fā)性受體病 遺傳性或原發(fā)性受體病 是受體基因突變引起受體缺乏或結(jié)構(gòu)異常而引起的疾??； 如家族性高膽固醇血癥，其低密度脂蛋白（ LDL）受體的數(shù)目明顯減少，僅為正常人的 60%，有的患者 LDL受體數(shù)目正常，但其分子結(jié)構(gòu)則出現(xiàn)異常，導致降低了肝細胞對血液中 LDL的攝入能力，造成 LDL持續(xù)滯留在血液中，引起高膽固醇癥。 自身免疫性受體病 在某些情況下，機體自身可產(chǎn)生受體的抗體，這些抗體在與受體結(jié)合后，封閉了受體的作用，使受體的功能發(fā)生改變，進而引起自身免疫性受體病。 重癥肌無力癥是由于體內(nèi)存在有乙酰膽堿受體的抗體，他與乙酰膽堿受體結(jié)合后，降低了受體與乙酰膽堿的結(jié)合能力，同時促使受體分解，造成細胞表面受體數(shù)量的減少，進而使相關(guān)信號轉(zhuǎn)導途徑不能正常運轉(zhuǎn)，出現(xiàn)相關(guān)的病癥。 乙酰膽堿 乙酰膽堿抗體 乙酰膽堿受體 促使受體分解 繼發(fā)性受體病 是機體自身代謝紊亂引起受體異常后產(chǎn)生的疾病。 例如：肥胖可降低胰島素受體的功能，引發(fā)糖尿??；心功能不全可使心肌細胞的受體數(shù)量減少。 G蛋白基因（ Gas基因突變）突變導致的遺傳性疾病 家族性尿鈣過低性高鈣血癥和先天性甲狀旁腺素過高癥。 信號轉(zhuǎn)導分子結(jié)構(gòu)異常性疾病 G蛋白的 α亞基上含有細菌毒素糖基化修飾位點，經(jīng)細菌毒素作用后，這些位點的糖基化可使 α亞基的 GTP活性失活或與受體結(jié)合的能力降低，導致疾病的發(fā)生如： G蛋白在細菌毒素的作用下發(fā)生化學修飾而導致功能異常，這些疾病包括：霍亂，破傷風等。 蛋白激酶異常與疾病 蛋白激酶在組成或數(shù)量上的異?？墒蛊湫l(fā)生異常 。 如： B淋細胞 和 T淋細胞 中的酪氨酸激酶 ， 在傳遞淋巴細胞特異信號 、 調(diào)節(jié)機體免疫反應中起重要作用 。 這些酶在數(shù)量和組成上變化可使淋巴細胞功能出現(xiàn)異常 ， 導致免疫不全癥的發(fā)生 。 臨床上常見的 X染色體關(guān)聯(lián)的免疫不全癥的病因 ， 即與 B淋巴細胞酪氨酸激酶的異常有關(guān) 。 腫瘤的發(fā)生也往往與蛋白激酶的異常相關(guān) 細胞間通訊的最新進展 一 、 放大細胞膜蛋白通道 當?shù)鞍自诤颂求w中剛被合成出來的時候，它需要通過膜結(jié)構(gòu)釋放出來，而在這個過程中，一個稱為 translocon的結(jié)構(gòu)是非常重要的，最近來自 Wadsworth 中心的HHMI研究員 Joachim Frank和他的同事研究發(fā)現(xiàn)了這一結(jié)構(gòu)的核心 ——proteinconducting channel (PCC)。 Translocon是指在分泌蛋白跨越細菌膜或跨越真核生物內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的運輸過程中一種重要的蛋白引導通道 或者稱為 轉(zhuǎn)位子 的結(jié)構(gòu)。 當核糖體這個制造工程將新合成的 蛋白釋放出來的時候，轉(zhuǎn)位子上的 PCC就會抓 住這個蛋白，打開細胞膜上的垂直方向或者水 平方向的小孔，讓蛋白通過或者進入細胞膜。 二、 首次在人類胚胎干細胞發(fā)現(xiàn)離子通道 人類胚胎干細胞是一類具有分化成身體中各種細胞類型潛能的 “ 全能 ” 細胞。 來自約翰霍普金斯大學的研究人員首次發(fā)現(xiàn)人類胚胎干細胞（ ESC）中存在功能性的離子通道。研究的結(jié)果公布在 2022年 8月 5日的 Stem Cell雜志的網(wǎng)絡版上。 研究認為這些離子通道就好比電線，它容許 ESC傳導和通過電流。如果研究人員能夠有選擇性地阻斷由干細胞衍生而來的移植細胞中的一些通道，那么將能夠預防潛在的腫瘤的形成。 功能性離子通道是細胞外膜中的閥門 ，它容許帶電的原子通過。在人類胚胎干細胞上發(fā)現(xiàn)功能性離子通道為人類胚胎干細胞的分化和細胞擴增（或者叫做成熟和生長）提供了重要的聯(lián)系。 在最新的研究中，研究人員首先測量了單個人類胚胎干細胞的電流，因而發(fā)現(xiàn)了 若干容許和控制鉀離子通過的通道，而且還觀察到了電流對細胞分化和擴增的影響。 Li博士希望通過靶向特定的鉀離子通道能夠為研究人員提供更多有關(guān)加工用于移植的健康細胞的信息。 研究還發(fā)現(xiàn)堵塞 ESC中的鉀離子通道能夠減緩細胞的生長。這些發(fā)現(xiàn)最終可能為人們提供抑制移植后不希望發(fā)生的細胞事件的遺傳策略。 三 、 Janus激酶細胞信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄活化因子通路抑制劑的研究進展 細胞信號轉(zhuǎn)導的 Janus激酶細胞信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄活化因子 (Janus kinase signal transd ucer and activator of transcription,JAKsSTATs)通路是當前細胞因子研究 領(lǐng)域的熱點 。 許多細胞因子和多數(shù)造血生長因子均通過此途徑完成細胞信號傳遞過程，它還是多種炎癥 介質(zhì)的重要信號交匯 (crosstalk)和調(diào)控系統(tǒng)之一。 1. JAKs和 STATs 特異性抑制劑 非特異性抑制劑 特異性抑制劑： ● JAK2的特異性拮抗劑： 是 一類 PTK抑制物。 能特異性阻斷JAK2信號轉(zhuǎn)導通路 ， 如 4（ 4?羥苯基） 氨基 6， 7二甲氧基喹唑啉（ WHIP131）：據(jù)報道 WHIP131是 JAK3的特 異性抑制劑 〔 7〕 。 WHIP131可以與 JAK3的活性部位特異性結(jié)合，阻 斷其催化活性。 JAK3催化 基團上有一關(guān)鍵殘基為天冬氨酸 967（ Asp967）， WHIP131化學結(jié)構(gòu)中苯環(huán)上的羥基能夠與 A sp967相互作用，進一步增強 WHIP131與 JAK3結(jié)合，抑制 JAK3活 性， WHIP 131可以誘導產(chǎn)生凋亡的細胞 DNA碎片； ● 中間環(huán)節(jié)抑制劑： 可選擇性地阻斷由 IFNα 誘導的 Tyk2 TyrP 特異的 TyrP抑制劑等； ● STAT3的特異性抑制 劑： 如雷帕霉素（ rapamycin）：是一種大環(huán)內(nèi)酯類的免疫抑制劑， 2. JAKs及 STATs JAKsSTATs途徑廣泛存在于機體內(nèi)各種組織細胞內(nèi)，尤其對淋巴細胞系的分化 、增殖、抗感 染具有重要作用，并參與多種炎癥因子的相互作用和信號轉(zhuǎn)導。 該通路的異?；罨c多種疾病密切相關(guān)，尋找與篩選 JAKsSTATs途徑抑制劑能有助于深入研究JAK sSTATs的調(diào)控機制，進而為防治相關(guān)疾病 ： JAKsSTATs途徑抑制劑屬于 PTK抑制劑，而該酶是癌基因蛋白和原癌蛋白家族 成員，在細胞的正常以及非正常增生中起著重要作用。腫瘤的發(fā)生和生長都離不開 PTK，因此，JAKsSTATs抑制劑通過拮抗 PTK而抑制腫瘤的生長，具有明顯的抗腫瘤效應。 JAKs及 STATs抑制劑用于血液腫瘤的治療：。 JAKs及 STATs抑制劑用于神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚腫瘤的治療： JAKsSTATs途徑可在腫 瘤細胞中活化，影響腫瘤細胞的分化 JAKsSTATs途徑抑制劑在膿毒癥治療方面的應用： JAKsSTATs途徑在膿毒癥時活化，參與許多重要細胞因子（ TNFα 、 IL IL IFNγ 等 ）的信號轉(zhuǎn)導及調(diào)控，是它們共同的信號轉(zhuǎn)導及調(diào)控通路之一。 總之 ， JAKsSTATs途徑是細胞信號轉(zhuǎn)導途徑中非常重要的一條通路 ， 在調(diào)控機體一系列生理 與病理反應中發(fā)揮關(guān)鍵作用 ， 如何有效地調(diào)控JAKsSTATs途徑對于許多疾病的防治有重要意義 。因此 ， JAKs及 STATs抑制劑的開發(fā)與利用可能具有廣泛的臨床應用價值 。 新近發(fā)現(xiàn)的一種細胞間通訊連接方式 ___隧道納米管 最近在哺乳動物細胞間發(fā)現(xiàn)了一種新型的細胞間通訊連接方式，根據(jù)其形態(tài)及結(jié)構(gòu)特征，這種細長的膜管被命名為隧道納米管 (tunneling nanotubes,TNTs)。 隧道納米管一直處于形成和斷裂的持續(xù)變化狀態(tài)之中，在相連接的細胞間形成了復雜的通訊網(wǎng)絡，從而在多種生理過程中發(fā)揮著重要的作用。 隧道納米管在動物界很可能是一種普遍存在的生物學現(xiàn)象。 隧道納米管 : 在外觀上它明顯不同于間隙連接，更像植物細胞間的胞間連絲，呈細長的精密管狀結(jié)構(gòu)，并且可以作為細胞間交流的通道。 眾多的隧道納米管組成了復雜的細胞間連接網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)，將一群細胞直接連續(xù)起來，相互影響形成了“合胞體”，推進了細胞交流的多個方面，不但同間隙連接一樣能直接交換胞質(zhì)小分子，還能夠在遠距離細胞間運輸細胞膜成分甚至于細胞器，其重要的生理功能意義也日益顯著。 隧道納米管的結(jié)構(gòu)成分 它們不僅僅只是細胞外基質(zhì)間的粘連。在整個長度上覆蓋著膜特異性的染料表明它們與巨大脂質(zhì)體間人為形成的磷脂納米管類似，都是相連細胞間質(zhì)膜的連續(xù)結(jié)構(gòu)。 在較粗類型的膜管中同時包含纖維形肌動蛋白束和微管蛋白兩種細胞骨架成分。因此考慮隧道納米管是由細胞膜及其內(nèi)部的結(jié)構(gòu)骨架組成， 同時在其內(nèi)部還觀察到了胞質(zhì)分子和細胞器的