【正文】 素受體屬此類； Ss ss ss IGFIR 兩條 α 鏈不越過細胞膜 兩條 β 鏈各有一跨膜區(qū)和激酶區(qū)； 第三類： 由一條多肽鏈構(gòu)成 ， 胞外區(qū)不具有富含半胱氨酸的重復序列 ， 細胞內(nèi)的催化區(qū)由一親水區(qū)分成兩部分 ， 常見的有 PDGF受體 。 兩種 G蛋白的活性型和非活性型的互變 3．酪氨酸蛋白激酶型受體 ① 是一類本身具有酪氨酸激酶（ tyrosinespecific protein kinase， TPK）活性的受體。 ② 在靜止狀態(tài)下， α 亞基與 β 、 γ 亞基構(gòu)成三聚體的形式與 GDP結(jié)合，此時的 G蛋白與受體分離，無活性。 G蛋白 （ Gprotein） ： 是指在信號轉(zhuǎn)導過程中與 受體偶聯(lián)的 、 能與 鳥苷酸 結(jié)合的一類蛋白質(zhì) ， 位于細胞膜質(zhì)面 ， 為可溶性膜外周蛋白 ，由 αβ和 γ 蛋白亞基組成 。 G蛋白偶聯(lián)受體 (Gprotein linked receptor) 是一類與 G蛋白偶聯(lián)、通過 G蛋白的作用來實現(xiàn)信號傳遞、引起細胞效應的受體 。 胞外區(qū) 跨膜區(qū) 膜內(nèi)區(qū) 外 膜 內(nèi) 細胞膜受體 根據(jù)表面受體與質(zhì)膜的結(jié)合方式則可分為單次跨膜、7次跨膜和多亞單位跨膜等三個家族 具有酶活性的受體 G蛋白偶聯(lián)受體 離子通道型受體 根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點及信號轉(zhuǎn)換機制的不同膜受體又可分為三類： 三種表面受體結(jié)構(gòu)圖 離子通道型受體：（ ion channel receptor） 是一類自身為離子通道的受體，這種離子通道與受電位控制的離子通道不同，它們的開放和關(guān)閉直接受化學配體的控制，稱為配體門孔受體性離子通道，這些配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。 二、神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì) 這類信號分子由神經(jīng)細胞的突觸終端釋放，作用于突觸后膜上的特殊 受體 ，這類信號分子有作用時間短、 作用距離短 等特點，如乙酰膽堿、去甲腎上腺素等。 包括 ： 1． 蛋白質(zhì)、肽類 2． 氨基酸及衍生物 3． 類固醇激素、 NO等。細胞間信息傳遞及調(diào)控是其重要部分，是連接整體信息傳遞和受體后傳遞途徑。 細胞信號轉(zhuǎn)導 研究 生物大分子之間的相互作用 揭示 生物細胞信息傳遞過程及其機制的前沿領(lǐng)域 內(nèi)容 幾乎涉及了生物醫(yī)學的各個學科 常生理過程 。 細胞的信號轉(zhuǎn)導 細胞通過與細胞膜上或胞內(nèi)受體特異性結(jié)合 ， 將信號轉(zhuǎn)換后傳給相應的細胞內(nèi)反應系統(tǒng) ， 使細胞對外界信號做出適當?shù)姆磻?， 這一過程既為 信號轉(zhuǎn)導 （ signal transdution） 。 作用特點： 是距離遠、范圍大、作用時間較持久，如：胰島素、甲狀腺素、腎上腺素。 第二節(jié) 受體與胞外信號分子結(jié)合、啟動信號轉(zhuǎn)導 一、受體的分類 二、受體的功能 三、受體作用的特點 第二節(jié) 受體與胞外信號分子結(jié)合 、 啟動信號轉(zhuǎn)導 受體 （ receptor） 是一類存在于細胞 膜或細胞內(nèi)的特殊蛋白 ， 能特異性識別第一信使并與之結(jié)合 ， 進而激活細胞內(nèi)一系列生物化學反應 ， 使細胞對外界刺激產(chǎn)生相應的效應 。 所以當離子通道受體與配體結(jié)合后，通道即可迅速打開，離子的流動在細胞內(nèi)產(chǎn)生電效應，導致膜電位的變化。 G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu) 當受體被激活時該區(qū)域 G蛋白結(jié)合 ——激活 G蛋白 G蛋白偶聯(lián)受體的分子結(jié)構(gòu) G蛋白偶聯(lián)受體可分為三個超家族： 第 Ⅰ 族 具有典型的 G蛋白偶聯(lián)受體的特征，包括 神經(jīng)遞質(zhì)類 ： 如 M乙酰膽堿、 α ， β腎上腺素、多巴胺 D1受體、 5羥色胺 2受體等； 激素類 ： 如促甲狀腺素受體、胰高血糖受體、生長因子釋放受體、血管加壓受體、血管緊張素受體等； 第 Ⅱ 族： 該族受體成員的共同特點是在第5區(qū)與第 6區(qū)的細胞內(nèi)環(huán)的氨基酸組成上 有較大的 同源性，如甲狀旁腺激素受體、降鈣素受體等。 每一個 G蛋白都與一個特殊的受體和一個特殊結(jié)構(gòu)的下游靶蛋白有特定的結(jié)合關(guān)系 。 a 亞基再激活細胞內(nèi)的各種效應分子，將信號進一步傳遞； a 亞基具有內(nèi)在的 GTP酶活性，將 GTP水解為 GDP， a 亞基重新和 223。 酪氨酸激酶型受體可分為三大類： 第一類： 由一條多肽鏈構(gòu)成，胞外區(qū)包括兩個富含半胱氨酸的重復區(qū)，彼此間無二硫鍵形成，但重復區(qū)內(nèi)可有二硫鍵的存在。 4. 胞內(nèi)受體分布在細胞質(zhì)內(nèi)或細胞核內(nèi) 。 (二 ) 配體具備高度親和力 受體與配體結(jié)合的能力稱為親和力。 (五 ) 受體的磷酸化與非磷酸化具有調(diào)節(jié)性 第三節(jié) 細胞信號轉(zhuǎn)導機制 外源信號 受體 細胞內(nèi)多種生物分子的濃度、活性、位置變化 細胞應答反應。 3) 不同亞型的 AC在活性調(diào)節(jié)的機制上也存在明顯的差異 。 因此推測各種細胞內(nèi)可能存在種類和數(shù)量各不相同的 PKA底物，由此使得 PKA作用底物下游的各條信號轉(zhuǎn)導通路呈現(xiàn)差異。 這一信號系統(tǒng)又稱為“雙信使系統(tǒng)” 鈣離子 /二酯酰甘油 /三磷酸肌醇信使體系 ——“雙信使系統(tǒng)” PKC(蛋白激酶 C) 在細胞未受到外界信號刺激時，亦以非活性構(gòu)像存在于胞質(zhì)中，其催化結(jié)構(gòu)域的活性中心部分嵌合于調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域中； 當細胞膜受體與外界信號結(jié)合后， PKC的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域與 DG、磷脂酰絲氨酸及 Ca2+結(jié)合，致使 PKC構(gòu)像發(fā)生改變，催化活性中心暴露， PKC由此被激活。 四 、 cGMP信使體系 cGMP 是一種廣泛的存在于動物細胞中的胞內(nèi)信使 ， 是鳥苷酸環(huán)化酶（ guanylate cyclase, GC） 催化 、水解 GTP后形成的 。 * 胞內(nèi) Ca2+濃度的增高可增強 NO合酶的活性 ， 導致NO的產(chǎn)生 ,進而使 cGMP濃度升高 ， 從而介導乙酰膽堿 、 谷氨酸 、 P物質(zhì)及組胺等神經(jīng)遞質(zhì)對細胞的作用 。 PKG的功能 NO GC PKG 蛋白質(zhì)磷酸化 GC G蛋白 GTP cGMP 激素 R 胞 膜 一、 蛋白激酶與蛋白磷酸化是蛋白質(zhì)活性的開關(guān)系統(tǒng) 蛋白激酶是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，它可將 ATP的 磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定氨基酸殘基上，在細胞的信 號轉(zhuǎn) 導過程中，蛋白激酶將其底物磷酸化，是細胞外 信號引起細胞效應的重要環(huán)節(jié)之一?；罨氖荏w型 TPK可進一步作用于 ras蛋白、腺苷酸環(huán)化酶、多種磷脂酶等底物。 分離 受體型 TPKRasMAPK途徑 細胞外信號 EGF、 PDGF等 具 PTK活性的受體 GRB2 P SOS P RasGTP P Raf 調(diào)節(jié)其他蛋白活性 MAPKK MAPK P P P 細胞核 反式作用因子 調(diào)控基因表達 細胞膜 二聚化 非受體型 TPK 有 9個亞族， JAK是一個主要的亞族，還有 Fas、 SRC等，它們 在結(jié)構(gòu)上有特別保守的區(qū)域， 而這些區(qū)域在信號轉(zhuǎn)導中起重要的作用。 1JAKs和 STATs JAKs家族是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶 (PTK )，其分子質(zhì)量為 120~130 ku，有 JAK JAKJAK3和 TYK2等 4個成員。PKA、 PKC、 PKG、鈣調(diào)蛋白激酶（ CaMK）和絲裂原激活蛋白激酶（ MAPK)等均屬此類。是一類重要的信號轉(zhuǎn)導分子，在各種細胞信號轉(zhuǎn)導途徑中， G蛋白起到開關(guān)的作用。 蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域負責信號轉(zhuǎn)導分子之間的特異性相互識別和結(jié)合，形成不同的信號轉(zhuǎn)導通路，一般由 50100個氨基酸構(gòu)成。 蛋白質(zhì)的磷酸化和去磷酸化，是絕大多數(shù)信號分子可逆地激活的共同機制。 信號轉(zhuǎn)導中的二聚作用主要有以下幾個方面： 1. 受體與配體結(jié)合后 ， 可被配體誘導發(fā)生二聚作用 。 堿性亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)與DNA形成二聚體 STAT磷酸化二聚體 四、 信號轉(zhuǎn)導途徑具有通用性與特異性 通用性： 是指同一條信號轉(zhuǎn)導途徑可在細胞的多種功能效應中發(fā)揮作用，如： cAMP途徑不僅可接到細胞外信號對細胞的生長、分化產(chǎn)生效應，也可在物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等方面起作用。各種胞內(nèi)信號傳導途徑之間又彼此的相互作用，組成了極其復雜的信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。 如：由肌動蛋白組成的、位于細胞膜下的細胞骨架，與細胞形態(tài)及運動密切相關(guān)。 大多數(shù)肽類激素是通過 cAMP作為胞內(nèi)信使 ， 來實現(xiàn)其對物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)作用 。 糖皮質(zhì)激素 Ca2+升高 核酸內(nèi)切酶 激活 引起核小體斷裂， DNA損傷，活化相關(guān)蛋白酶，使細胞骨架降解。 G蛋白基因（ Gas基因突變）突變導致的遺傳性疾病 家族性尿鈣過低性高鈣血癥和先天性甲狀旁腺素過高癥。 當核糖體這個制造工程將新合成的 蛋白釋放出來的時候，轉(zhuǎn)位子上的 PCC就會抓 住這個蛋白，打開細胞膜上的垂直方向或者水 平方向的小孔，讓蛋白通過或者進入細胞膜。 在最新的研究中，研究人員首先測量了單個人類胚胎干細胞的電流，因而發(fā)現(xiàn)了 若干容許和控制鉀離子通過的通道，而且還觀察到了電流對細胞分化和擴增的影響。 WHIP131可以與 JAK3的活性部位特異性結(jié)合，阻 斷其催化活性。 新近發(fā)現(xiàn)的一種細胞間通訊連接方式 ___隧道納米管 最近在哺乳動物細胞間發(fā)現(xiàn)了一種新型的細胞間通訊連接方式，根據(jù)其形態(tài)及結(jié)構(gòu)特征，這種細長的膜管被命名為隧道納米管 (tunneling nanotubes,TNTs)。因此考慮隧道納米管是由細胞膜及其內(nèi)部的結(jié)構(gòu)骨架組成， 同時在其內(nèi)部還觀察到了胞質(zhì)分子和細胞器的存在。 隧道納米管在動物界很可能是一種普遍存在的生物學現(xiàn)象。 該通路的異?；罨c多種疾病密切相關(guān)，尋找與篩選 JAKsSTATs途徑抑制劑能有助于深入研究JAK sSTATs的調(diào)控機制，進而為防治相關(guān)疾病 ： JAKsSTATs途徑抑制劑屬于 PTK抑制劑，而該酶是癌基因蛋白和原癌蛋白家族 成員，在細胞的正常以及非正常增生中起著重要作用。 研究還發(fā)現(xiàn)堵塞 ESC中的鉀離子通道能夠減緩細胞的生長。 來自約翰霍普金斯大學的研究人員首次發(fā)現(xiàn)人類胚胎干細胞（ ESC）中存在功能性的離子通道。 蛋白激酶異常與疾病 蛋白激酶在組成或數(shù)量上的異?？墒蛊湫l(fā)生異常 。 細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導通路 凋亡抑制通路 七 、 細胞信號轉(zhuǎn)導異常可導致疾病的發(fā)生 信號轉(zhuǎn)導分子的結(jié)構(gòu)改變是許多疾病發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ) ， 信號傳導通路的某一環(huán)節(jié)如果發(fā)生障礙 ， 特別是信號分子出現(xiàn)異常 ，將使細胞不能對外界刺激做出正確反應而引起疾病 。 如： T細胞是分化為起細胞免疫作用的 Th1,還是分化為起體液免疫作用的 Th2，取決于細胞外信號在細胞內(nèi)傳導過程的差異。 ③ 在細胞骨架的 重組 過程中，不同的 Rho家族成員激活。 各條傳導途徑彼此有所不同，各有各的組成成分，可是它們之間又有著交叉作用關(guān)系，組成相互聯(lián)系的作用網(wǎng)絡(luò)。 五、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑的相互交叉 由于參與信號轉(zhuǎn)導的分子大多數(shù)都有復雜的異構(gòu)體和同工酶，它們對上游激活條件的要求各不相同，而對其下游底物分子的識別也有差別，使得各信號轉(zhuǎn)導途徑之間可相互交叉及影響，形成復雜的信號網(wǎng)絡(luò)，共同協(xié)調(diào)機體的生命活動， 具體包括以下兩種： （一）一條信號轉(zhuǎn)導途徑的成員可激活或抑制另一條信號轉(zhuǎn)導途徑 如：促甲腎上腺素與其受體結(jié)合后，不僅可通過鈣離子 /二酯酰甘油 /三磷酸肌醇信使體系激活 PKC，還可因 Ca2+濃度的升高激活腺苷酸環(huán)化酶，促進 cAMP的生成，進而使 PKA激活。對于有酪氨酸激酶活性的受體來說，結(jié)合胞外配體所引起的二聚作用，可促使其彼此的激酶域相互接近，受體間發(fā)生磷酸化，使已經(jīng)形成的二聚的受體進一步穩(wěn)定。 因此， 真核細胞是一個主要被蛋白質(zhì)磷酸化和去磷酸化所調(diào)控的實體，包括細胞的增殖、發(fā)育和分化、神經(jīng)活動、肌肉收縮、新陳代謝、腫瘤的發(fā)生等生命活動。 SH3， PH， PTB。 G蛋白的 α亞基具有多樣性 1. 不同的 G蛋白具有不同的 α亞單位； G蛋白對多種功能的調(diào)節(jié)； 一性，同時也決定了 G蛋白對下游蛋白的不同作用。與 PKC、 PKA有很高