【正文】 的同源性。 STATs家族共有 7個 成員，即 STAT STAT STAT STAT STAT5a、 STAT5b和 STAT6。 轉(zhuǎn)導途徑： JAKSTAT途徑： 信息轉(zhuǎn)導過程： 細胞因子或生長因子 + R → 受體二聚化 → JAK → STAT→ 基因轉(zhuǎn)錄活性改變 → 細胞生理功能改變 。 SOS、 Ras蛋白、 MAPK激酶系統(tǒng)。 第四節(jié) 調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)活性的開關(guān)系統(tǒng) 根據(jù)其作用底物的氨基酸殘基的特異性 ， 信號轉(zhuǎn)導過程中的蛋白激酶主要可分為兩類： 蛋白質(zhì)酪氨酸激酶 （ TPK） 蛋白質(zhì)絲氨酸 /蘇氨酸激酶 （ STK） ， 蛋白磷酸酯酶： 是指 具有催化已經(jīng)磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化反應的一類酶分子， 與蛋白激酶相對應存在，共同構(gòu)成了磷酸化和去磷酸化這一重要的蛋白質(zhì)活性的開關(guān)系統(tǒng)。 cGMP的作用： ， cGMP形成后可通過激活 cGMP依賴蛋白激酶 G(cGMPdepedent protein kinase，PKG)磷酸化相應的蛋白質(zhì)，引起細胞效應。 GMP GC在細胞中有兩種存在形式 膜結(jié)合型 GC 胞漿可溶型 GC 分布在胞膜、細胞器的膜性結(jié)構(gòu)上 大部分溶于細胞質(zhì)中 膜結(jié)合型 GC： 是一種跨膜蛋白，在結(jié)構(gòu)上類似于酪氨酸激酶受體，跨膜一次，細胞外結(jié)構(gòu)域是受體部分，膜內(nèi)為鳥苷酸環(huán)化酶催化域。 在鈣離子 /二酯酰甘油 /三磷酸肌醇信使體系中 三磷酸肌醇（ IP3）動員細胞內(nèi) Ca2+庫 與DG活化 PKC兩個過程，既是獨立的又是相互協(xié)調(diào)的。 ? 通過 G蛋白介導 ， 存在于細胞膜上的 PLC?可被激活；而 PLC?則是在受體的酪氨酸蛋白激酶催化下 ， 其酪氨酸殘基被磷酸化修飾而激活 。 cAMP的作用 : 是激活依賴 cAMP的 蛋白質(zhì)激酶 A(cAMPdependent protein kinase， PKA)，進一步使下游信號蛋白的絲氨酸／蘇氨酸殘基磷酸化，將其激活或鈍化 (圖 156)。這一網(wǎng)絡系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)基礎是一些關(guān) 鍵的蛋白質(zhì)分子和一些小分子活性物質(zhì)，其中的蛋白 質(zhì)分子常被稱為信號轉(zhuǎn)導分子，小分子活性物質(zhì)常 被稱為第二信使。親和力的大小常用受體 配體復合物的解離常數(shù)（ Kd）值來表示， 通常是 109 M左右。 胞內(nèi)受體在細胞中的分布不同 ，可位于胞漿、胞核或同時存在于胞漿與胞核中。 ② 兩條 α 鏈不越過細胞膜，在組成上均具有豐富的半胱氨酸重復序列 。G 蛋白這種有活性和無活性的狀態(tài)的轉(zhuǎn)換稱為G蛋白循環(huán) 。 當其結(jié)合的核苷酸為 GTP時，即 成為活化形式，可作用于下游分子使相應的信號轉(zhuǎn)導途徑開放，而當其結(jié)合的GTP水解成為 GDP時（ G蛋白自身具有GTP酶活性）則回到非活化狀態(tài)使相應的信號轉(zhuǎn)導途徑關(guān)閉。 第 Ⅲ 族： 特點為肽鏈較長，在 N末端及 C末端個有一個大的疏水區(qū)（以代謝型谷氨酸受體為代表）。 ① 動作電位到達突觸末端，引起暫時性的去極化； ②去極化作用打開了電位門控鈣離子通道，導致鈣離子進入突觸球； ③ Ca2+濃度提高誘導分離的含神經(jīng)遞質(zhì)分泌泡的分泌，釋放神經(jīng)遞質(zhì)； ④ Ca2+引起儲存小泡分泌釋放神經(jīng)遞質(zhì)； ⑤分泌的神經(jīng)遞質(zhì)分子經(jīng)擴散到達突觸后細胞的表面受體； ⑥神經(jīng)遞質(zhì)與受體的結(jié)合，改變受體的性質(zhì)； ⑦離子通道開放，離子得以進入突觸后細胞； ⑧突觸后細胞中產(chǎn)生動作電位。 有人把與細胞間信號傳導有關(guān)的受體分為四大類： ① 生長因子類受體 : ② 配體閘門離子通道： ③ G蛋白偶聯(lián)的受體： ④ 細胞核受體 : 一、受體的分類 受體種類 生長因子 酪氨酸激酶 遞質(zhì)、激素、多肽、胺類 第二信使 蛋白激酶 類固醇 T3 mRNA合成 離子 遞質(zhì) 受體的分類及主要功能 受體也可分類兩大類： 膜受體 和 胞內(nèi)受體 （ 一 ） 膜受體： 主要是鑲嵌在細胞膜上的糖蛋白 ， 由細胞外域 （ 與配體相互作用的區(qū)域 ） 、 跨膜域 （ 將受體固定在細胞膜上的區(qū)域 ） 和細胞內(nèi)域 （ 起信號傳導作用的區(qū)域 ） 構(gòu)成 。 內(nèi)分泌 內(nèi)分泌腺分泌激素入血液 遠距離靶細胞 紅細胞生成素（ Epo)： 由腎臟產(chǎn)生，而作用于骨髓； 血小板生成素（ Tpo)在肝臟形成，作用于骨髓。 信號轉(zhuǎn)導機制的闡明不僅加深對細胞生命活動本質(zhì)的認識，同時也有助于對腫瘤、藥物中毒等機制的研究，而研究和設計以信號轉(zhuǎn)導通路為靶標的藥物和疾病治療方法，也將成為臨床醫(yī)學和藥物產(chǎn)業(yè)的新領(lǐng)域 第一節(jié)、 細胞分泌的生理活性物質(zhì)是 重要的胞外信號 一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的激素 二、神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì) 三、局部化學介質(zhì) 第一節(jié) 、 細胞分泌的生理活性物質(zhì)是重要的胞外信號 細胞所接受的信號有： 物理信號 化學信號 生物信號 它們作為化學信號在細胞間傳遞信息，被稱為第一信使（ first messenger）。 意義 多細胞生物在個體發(fā)育中按照嚴格的 時空次序 ， 有選擇地 表達基因，結(jié)構(gòu)上形成 多層次 的復雜系統(tǒng)；功能上則 隨機反應 調(diào)節(jié)，這是由于進化中形成了多層次的信息傳遞和調(diào)控系統(tǒng)。 類重大疾病的分子機制； 信號轉(zhuǎn)導相關(guān)的藥物等。 信號轉(zhuǎn)導是由以下四大要素構(gòu)成的 : 受體 G蛋白 細胞內(nèi)第二信使 蛋白激酶 而通過對這些分子的結(jié)構(gòu)及功能關(guān)系的研究，人們對信號轉(zhuǎn)導機制的認識深入到分子水平，證實細胞內(nèi)存在多種信號轉(zhuǎn)導方式及途徑，而且彼此間可交叉調(diào)控構(gòu)成復雜的網(wǎng)絡。 內(nèi)分泌 (Endocrine)——即激素的作用方式，產(chǎn)生細胞因子的細胞遠離靶細胞，需經(jīng)血液循環(huán)才能到達效應器官。 配體（ ligand) ： 凡能與受體結(jié)合的生物活性物質(zhì)統(tǒng)稱 配體 ，如激素、生長因子、神經(jīng)遞質(zhì)等。 這類受體轉(zhuǎn)導的信號反應是一種快速反應，是神經(jīng)系統(tǒng)所特有的。 。 在各種細胞信號轉(zhuǎn)導途徑中， G蛋白起到開關(guān)的作用。ｒ亞基結(jié)合成三聚體，回到靜止狀態(tài)。 富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域 酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域 EGFR 第二類： ① 由四條多肽鏈構(gòu)成，由 3對二硫鍵將四條肽鏈相連 。 配體結(jié)合區(qū) 胞內(nèi)受體結(jié)構(gòu)圖 鉸鏈區(qū) 27 抗體結(jié)合區(qū) 胞內(nèi)受體的 配體為脂溶性 的小分子甾體類激素（類固醇類、甲狀腺素、維生素 D等）， 可以直接以簡單擴散的方式或借助某些載體蛋白跨越靶細胞膜，與位于胞質(zhì)或細胞核內(nèi)的胞內(nèi)受體結(jié)合。受體對其配體的親和力很強， 親和力越強， 受體越容易被占據(jù)。 （一） 信號 必須經(jīng)由受體發(fā)揮作用 （二） 信號轉(zhuǎn)導分子 負責信號在細胞內(nèi)的傳遞和轉(zhuǎn)換 細胞的信號轉(zhuǎn)導過程是由一個復雜的 網(wǎng)絡系統(tǒng)完成的。 AC的主要功能 : 是催化 ATP生成 cAMP， 這一過程不僅需經(jīng) G蛋白激活 ， 還需要 Mg2+、Mn2+的存在 。 三、鈣 離子 /二酯酰甘油 /三磷酸肌醇信使體系____磷脂酰肌醇途徑 細胞外的某些信號分子，在磷脂酰肌醇信號通路中與細胞表面 G蛋白耦聯(lián)型受體結(jié)合，激活質(zhì)膜 上 的磷脂酶 C（ PLCβ），使質(zhì)膜上 4， 5二磷酸磷脂酰 肌醇 （ PIP2）水解成 1， 4， 5三磷酸肌醇（ IP3）和二 酰基 甘油（ DG）兩個第二信使，胞外信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信 號（圖 821），這一信號系統(tǒng)又稱為“雙信使系統(tǒng)”（ double messenger system）， 又稱鈣離子 /二酯酰甘油 /三磷酸肌醇信使體系。當外界信號消失時，DG最先從 PKC上解離，使 PKC失活。 cGMP的合成和降解 GTP GＣ Mg2+ PPi cGMP 磷酸二酯酶 H2O Ca2+ 或 Mg2+ 5180。 cGMP含量的調(diào)節(jié)： 無論是膜型 GC，還是可溶型 GC，其催化產(chǎn)生的 cGMP均可被細胞中的磷酸二酯酶 (PDE)水解，因此細胞中 cGMP的含量高低受 GC與 PDE的雙重調(diào)節(jié)。 蛋白質(zhì)的磷酸化修飾是體內(nèi)蛋白質(zhì)類物質(zhì)活性快 速調(diào)節(jié)的重要方式之一。 發(fā)生磷酸化 P Ras、腺苷酸環(huán)化酶等底物 受體型 TPKRasMAPK途徑 是細胞外信號傳遞到細胞核內(nèi)的重要通道 , 它最終磷酸化靶蛋白 ,激活轉(zhuǎn)錄因子 ,促進細胞的增殖和活化 . 包括 : GRB2(growth factor receptor bound protein 2):一種接頭蛋白 , SH2域 : 細胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列 ，與原癌基因 src編碼的 2結(jié)構(gòu)域同源 ， 該區(qū)域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合 。 ?信息轉(zhuǎn)導途徑的組成： ?胞外信息分子，包括一部分生長因子和大部分細胞因子； ?非催化性受體； ? JAKs（ janus kinases）； ? 信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激動子（ signal transductors and activators of transcription ， STAT）。 該 家族中的成員由 7個 功能域構(gòu)成， Kanus激酶同源域 (JH， JAK homology region)為 JAK 激酶同源域， JH1是有 PTK催 化活性的激酶功能域； JH1是有 PTK（ 非受體型酪氨酸蛋白激酶） 催 化活性的激酶功能域； JH2為激酶樣功能域 ,由于缺乏激酶活化所必需的氨基酸殘基而沒有激 酶活性，同時是與 STATs結(jié)合的部位， JAKs與其他的 PTK不同，其結(jié)構(gòu)內(nèi)無 Src癌基因同源域 (SH) STAT是一種 DNA結(jié)合蛋白，結(jié)構(gòu)中含有 SH SH3功能域。 蛋白激酶 B（ protein kinase B,PKB)是新發(fā)現(xiàn)的一種絲氨酸 /蘇氨酸激酶。 G蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導途徑的基本模式： 1. 配體與受體結(jié)合； 2. 受體活化 G蛋白； 3. G蛋白激活或抑制效應分子； 4. 效應分子改變第二信使的含量與分布； 5. 第二信使作用于相應的靶分子，使之構(gòu)象改變，從而改變細胞的代謝過程及基因表達 等功能。如：SH2。 比如： Fos的激活要其 絲氨酸 和 蘇氨酸 的磷酸化； JAK的激活要其 酪氨酸 的 磷酸化 ，在傳遞信息后又都要去磷酸化。 2. 受體間的相互磷酸化作用。 特異性： 要介導信號對細胞功能精細的調(diào)節(jié)，信號轉(zhuǎn)導途徑還必須具有特異性，其產(chǎn)生基礎首先是受體的特異性，如生長因子受體的酪氨酸激酶的活性，能在生長因子刺激的細胞增殖中起獨特作用。 細胞內(nèi)的信號傳導途徑概括為 4條： 經(jīng) G蛋白關(guān)聯(lián)受體轉(zhuǎn)導，通過 cAMP和磷脂酶C傳導的 兩條； 經(jīng)酶關(guān)聯(lián)受體轉(zhuǎn)導，通過磷脂酶 C和 Ras傳導的 兩條。 ① 在細胞外信號分子的刺激下，細胞內(nèi)的信號分子，既小 G蛋白對肌動蛋白骨架的組裝進行調(diào)節(jié)； ② 這種小 G蛋白以單體形式存在于細胞的不同位置；可分為多種類型，其中以 RHO家族常見。 五、信號轉(zhuǎn)導的途徑可決定細胞分化的方向， 許多細胞信號分子與細胞的分化有關(guān) 。誘導細胞凋亡。 信號轉(zhuǎn)導分子結(jié)構(gòu)異常性疾病 G蛋白的 α亞基上含有細菌毒素糖基化修飾位點，經(jīng)細菌毒素作用后，這些位點的糖基化可使 α亞基的 GTP活性失活或與受體結(jié)合的能力降低，導致疾病的發(fā)生如： G蛋白在細菌毒素的作用下發(fā)生化學修飾而導致功能異常，這些疾病包括：霍亂，破傷風等。 二、 首次在人類胚胎干細胞發(fā)現(xiàn)離子通道 人類胚胎干細胞是一類具有分化成身體中各種細胞類型潛能的 “ 全能 ” 細胞。 Li博士希望通過靶向特定的鉀離子通道能夠為研究人員提供更多有關(guān)加工用于移植的健康細胞的信息。 JAK3催化 基團上有一關(guān)鍵殘基為天冬氨酸 967（ Asp967）， WHIP131化學結(jié)構(gòu)中苯環(huán)上的羥基能夠與 A sp967相互作用，進一步增強 WHIP131與 JAK3結(jié)合，抑制 JAK3活 性， WHIP 131可以誘導產(chǎn)生凋亡的細胞 DNA碎片； ● 中間環(huán)節(jié)抑制劑： 可選擇性地阻斷由 IFNα 誘導的 Tyk2 TyrP 特異的 TyrP抑制劑等； ● STAT3的特異性抑制 劑： 如雷帕霉素（ rapamycin）：是一種大環(huán)內(nèi)酯類的免疫抑制劑， 2. JAKs及 STATs JAKsSTATs途徑廣泛存在于機體內(nèi)各種組織細胞內(nèi)，尤其對淋巴細胞系的分化 、增殖、抗感 染具有重要作用，并參與多種炎癥因子的相互作用和信號轉(zhuǎn)導。 隧道納米管一直處于形成和斷裂的持續(xù)變化狀態(tài)之中，在相連接的細胞間形成了復雜的通訊網(wǎng)絡，從而在多種生理過程中發(fā)揮著重要的