【正文】 在科研中，若從天然產(chǎn)物中得到一個很有用的化合物，我們采取的一般步驟是純化，確定其結(jié)構(gòu)，若為一新化合物，我們就用人工已知、可靠的合成方法把它合成出來，以驗證其結(jié)構(gòu)。所以，有機(jī)合成路線設(shè)計是有機(jī)化學(xué)工作者必備的手段。合成路線的好壞，也反映出一個化學(xué)工作者的知識水平與能力。 有機(jī)化學(xué)合成路線設(shè)計方法通常是倒推法，也叫逆合成分析。 合成設(shè)計的一般程序為： １． 分析 。 。 ，直至達(dá)到易于取得的起始原料。 a．根據(jù)分析，寫出合成計劃，加進(jìn)試劑和條件； b．根據(jù)實驗中遇到的失敗和成功，修改計劃； 一．碳胳的切斷與合成 ㈠　切斷介紹 ⒈主導(dǎo)思想：切斷是為了合成，切斷時一定要想到合成。 ⒉分子碎片要有合適的試劑代替，并容易得到。 ⒊要有合適的反應(yīng)。（最好有合理的機(jī)理） ⒋切斷時，不可能切斷成兩個近乎相等的分子碎片，有對稱性時按對稱性切開（目的：合成步驟少）。 ⒌在沒有合適的反應(yīng)相對應(yīng)時，回推到適當(dāng)階段，再切斷。 ⒍ 加入活化基團(tuán)，幫助觀察，切斷，反應(yīng)后脫去活化基團(tuán)。 ⒎ 加入保護(hù)基，反應(yīng)后脫去。 ⒏ 副產(chǎn)物少。 ㈡　一．基團(tuán)的切斷。 ① 叔醇 ② 仲醇 ①烯至醇 ③ 烯至酮＋wittig試劑　（wittig 反應(yīng)） ④ 烯至炔 ㈢　二基團(tuán)的切斷 1. 1,3二官能團(tuán)化合物和α,β不飽和羧基化合物。 2. 1,5二羧基化合物 3. 1,2二官能團(tuán)化合物 4. 1,4二官能團(tuán)化合物 5. 1,6二官能團(tuán)化合物 ㈣　碳環(huán)化合物的合成 １．小環(huán)化合物 ２．稠環(huán)芳烴 　二．官能團(tuán)的引入(自學(xué)) 四氫哌喃醚,對堿、格氏試劑、烴基鋰、催化加氫及氧化劑穩(wěn)定，容易被稀酸分解。 磺酸基占位 三．立體構(gòu)型的要求 在有機(jī)合成中，有時產(chǎn)物需要一定的立體要求。 １．獲得順式或反式產(chǎn)物　（自學(xué)） 烯烴： 二醇： ２．環(huán)的駢聯(lián) 環(huán)連接點(diǎn)的主體要求也是復(fù)雜的工作。如合成： 由于α位有羰基，在堿催化下可以發(fā)生酮與烯醇式互變，并且并聯(lián)的環(huán)反式比順式穩(wěn)定，可以利用這點(diǎn)，得到反應(yīng)產(chǎn)物。 ３．不對稱合成 有機(jī)合成是對有機(jī)化學(xué)家創(chuàng)造能力的一種檢驗。近來，各種天然產(chǎn)物的復(fù)雜結(jié)構(gòu)（多至數(shù)十個手性中心）和各種有理論意義化合物的特殊結(jié)構(gòu)都向有機(jī)合成化學(xué)家提出了新的挑戰(zhàn)。對于有機(jī)合成，除了在反應(yīng)條件上要求盡量溫和外，在選擇性上也要求有化學(xué)選擇性，區(qū)域選擇性，立體選擇性及對應(yīng)選擇性。特別是對映選擇性，是人們努力奮斗的熱點(diǎn)。可以說對映選擇性的有機(jī)合成是對有機(jī)化學(xué)家創(chuàng)造能力的最好檢驗。實現(xiàn)對映選擇性的合成，也就是手性合成，不對稱合成問題。 不對稱合成是指在一個反應(yīng)中使非手性的分子轉(zhuǎn)變?yōu)槭中苑肿?，在產(chǎn)生的手性分子中，對映異構(gòu)體的含量是不等量的。 一般來說，實現(xiàn)不對稱合成的途徑有五個： ⑴　手性底物的誘導(dǎo) 通過底物原有手性的誘導(dǎo)，在產(chǎn)物中形成新的手性中心。很多天然產(chǎn)物的立體控制的全合成，往往選擇一個手性的原料出發(fā)。如：青蒿素的全合成就是從手性的香茅醛或是手性的異胡薄荷醇開始的。目前常選用的手性起始物有萜類，氨基酸，糖類等。 ⑵　手性輔助的誘導(dǎo) 在合成的某一個階段，引入一個手性輔助物，形成局部的誘導(dǎo)，產(chǎn)生一個新的手性中心。如利用手性醇來生成酯或是縮醛、酮，或是利用手性的胺來生成酰胺。這種手性輔助物往往要在反應(yīng)后除去。 ⑶手性試劑的控制 ⑷手性催化劑的控制 ⑸手性環(huán)境的影響　　 手性環(huán)境包括溶劑，相轉(zhuǎn)移催化劑等。 以上各種途徑都是利用底物或輔助物的手性，試劑或催化劑的手性。與反應(yīng)物結(jié)合時，形成非對映異構(gòu)的過渡態(tài)。于是對不同面的進(jìn)攻產(chǎn)生差異，從而產(chǎn)生了反應(yīng)的對映選擇性。 對映體過量百分?jǐn)?shù)（%.） 即enantiomeric excess % %=([R][S]) / ([R]+[S])100%=%[R]%[S] %，說明產(chǎn)物光學(xué)純度越高，不對稱合成選擇性越好。 例１．銠催化的不對稱氫化反應(yīng) 這是美國孟山都公司用以制取治療帕金森綜合的特效藥物L(fēng)－Dopa的方法。 例２．鈦催化的不對稱環(huán)氧化反應(yīng) 這是Baker公司用以制備千毒蛾性引發(fā)劑的方法。1980年這種性引發(fā)劑每克售價高達(dá)一千英鎊。而采用不對稱合成法后，價格降至每克一百英鎊。千毒蛾性引發(fā)劑（dispalure）的結(jié)構(gòu)式為： 林國強(qiáng)等從C11端開始利用sharpless不對稱環(huán)氧化，同時進(jìn)行了動力學(xué)拆分，而后直接利用銅鋰試劑進(jìn)行開環(huán)： 這個方法使用于烯丙醇衍生物，用的試劑是叔丁基過氧化氫，四異丙氧基鈦和酒石酸酯。這里的酒石酸酯是手性的來源。用天然的L－（＋）酒石酸酯和非天然的D－（－）酒石酸酯所得的環(huán)氧化物的構(gòu)型是相反的。該法所用的試劑都是簡單易得的，反應(yīng)產(chǎn)率一般在80%左右，％。這個方法可以同時引入兩個手性中心。加上環(huán)氧環(huán)在開環(huán)以后可能有多種變化，因而，引起人們很大的重視，并在很多天然產(chǎn)物的合成中得到應(yīng)用。 這種方法只限于烯丙醇類的衍生物，對于一些沒有相鄰的羥甲基的烯烴化合物。 參考書：黃耀曾，錢延龍　《金屬有機(jī)化學(xué)進(jìn)展》化學(xué)工業(yè)出版社（1987） P28（戴立信） 四．合成路線的選擇 要求： （1）原料易得； （2）產(chǎn)率高，副反應(yīng)少，易純化； （3）步驟少； （4）操作方便、安全47 / 47