【正文】 并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展需要數(shù)年甚至數(shù)十年，因此期待使用α硫辛酸在幾周內(nèi)即可產(chǎn)生驚人的效果是不現(xiàn)實(shí)的，因?yàn)樘悄虿〔l(fā)癥的發(fā)生發(fā)展需要數(shù)年甚至數(shù)十年。圖7. α硫辛酸對(duì)葡萄糖誘導(dǎo)的晶狀體渾濁的影響。孵育8天后，透過(guò)解剖顯微鏡觀察晶狀體。帶有完整囊膜的大鼠晶狀體用MEM199培養(yǎng)基孵育，其中含有（A）正常濃度葡萄糖（ mM）和1 mM R型α硫辛酸，（B）正常濃度葡萄糖（ mM）和1 mM S型α硫辛酸，（C）正常濃度葡萄糖（ mM）和1 mM 消旋α硫辛酸，（D）升高濃度的葡萄糖（ mM）和1 mM R型α硫辛酸，（E）升高濃度的葡萄糖（ mM）和1 mM S型α硫辛酸，（F）升高濃度的葡萄糖（ mM）和1 mM 消旋α硫辛酸缺血再灌注損傷在含氧量很低的組織發(fā)生再氧合過(guò)程中，一旦突然釋放大量自由基，就會(huì)造成缺血再灌注損傷。在心臟組織（尤其是在治療心臟病發(fā)作，使用凝血消溶藥物時(shí)）和大腦中，這一過(guò)程十分重要。因此，用于預(yù)防缺血再灌注損傷的藥物在用于以下情形時(shí)至關(guān)重要：治療心肌梗死，開(kāi)放心臟外科手術(shù)，以及治療中風(fēng)及其他導(dǎo)致大腦供血中斷的情形。在體外，DHLA可以阻止缺血再灌注引起的大鼠心臟線粒體的流動(dòng)性和極性的改變101。多項(xiàng)研究擴(kuò)展了這些實(shí)驗(yàn)，使其更為接近在體的情形。Serbinova等102報(bào)道，給予大鼠α硫辛酸能夠保護(hù)大鼠心臟，預(yù)防離體Langendorff心臟灌流系統(tǒng)誘發(fā)的缺血再灌注損傷。α硫辛酸可保護(hù)心臟組織中的維生素E，改善缺血后左心室的功能恢復(fù)，減少脂質(zhì)過(guò)氧化和乳酸脫氫酶的釋放（膜損傷的標(biāo)志）。Haramaki等103利用Langendorff和離體心臟灌注系統(tǒng)，進(jìn)一步觀察到二氫硫辛酸對(duì)抗大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)效應(yīng)依賴(lài)于維生素E，說(shuō)明α硫辛酸在該系統(tǒng)中通過(guò)使生育酚由酚氧自由基再生而發(fā)揮作用。Assadnazari等104在NMR磁場(chǎng)中利用離體心臟灌注系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，再灌注緩沖液中加入DHLA后能夠加快再灌注過(guò)程中動(dòng)脈血流的恢復(fù)。DHLA還能夠促進(jìn)心臟中ATP的合成。大腦是另一個(gè)缺血再灌注可能引起嚴(yán)重后果的區(qū)域；例如，頭部創(chuàng)傷，蛛網(wǎng)膜下出血，中風(fēng)或心跳驟停。Prehn等在小鼠大腦中動(dòng)脈閉合研究中發(fā)現(xiàn)，在該局部缺血模型中，用DHLA治療可以減小梗死面積，而α硫辛酸無(wú)此作用105，106。同時(shí)作者也注意到，用藥劑量（每kg體重100mg）會(huì)引起低血糖效應(yīng)。在另外一個(gè)頸動(dòng)脈閉合的大鼠大腦缺血再灌注損傷模型中，用α硫辛酸預(yù)處理可使動(dòng)物死亡率由80%下降至20%；與死亡率顯著下降相伴隨的，還有對(duì)谷胱甘肽的保護(hù)（在對(duì)照組中，谷胱甘肽被耗竭），以及脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物形成降低。在其他的缺血再灌注系統(tǒng)中，Boveris等107報(bào)道，α硫辛酸能夠預(yù)防大鼠腸道短時(shí)缺血再灌注誘導(dǎo)的化學(xué)發(fā)光超射現(xiàn)象，該現(xiàn)象表示的是單線態(tài)氧穩(wěn)態(tài)水平升高以及脂質(zhì)過(guò)氧化率升高。同時(shí)Boveris還觀察到，α硫辛酸能夠抑制黃嘌呤氧化酶活性；推測(cè)黃嘌呤氧化酶在缺血再灌注損傷的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。由此看來(lái)，在許多缺血再灌注模型系統(tǒng)中，DHLA/α硫辛酸被證明能夠有效地改善或預(yù)防損傷。上述這些研究中，均未對(duì)細(xì)胞內(nèi)DHLA或α硫辛酸的含量進(jìn)行測(cè)量，因此這種保護(hù)作用的機(jī)制到底是什么很難給出確切的結(jié)論。在心臟系統(tǒng)中，這種保護(hù)效應(yīng)似乎與再循環(huán)利用有關(guān)。圖8. 糖尿病病理化學(xué)情形及口服α硫辛酸后可能引起的糾正示意圖。由于葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)性地抑制抗壞血酸吸收進(jìn)入細(xì)胞，α硫辛酸增加維他命C循環(huán)利用的效能，因此也能夠激活維生素E的循環(huán)利用。肝臟疾病α硫辛酸經(jīng)常用于治療那些參與了肝臟病理發(fā)生的一些情況。這種治療基礎(chǔ)利用的是α硫辛酸的代謝作用，而非它的抗氧化特性。兩個(gè)研究最廣泛的狀況是毒蕈堿中毒和酒精肝變性。極少有證據(jù)顯示α硫辛酸對(duì)上述兩種任一情況有效。毒蕈堿中毒。 有許多病例研究顯示，患者從毒蕈堿（捕蠅蕈屬）中毒中完全恢復(fù)與用α硫辛酸進(jìn)行治療有關(guān)108，109。但是，有1050%的中毒受害者未使用α硫辛酸進(jìn)行治療也已康復(fù)，因此，這樣的報(bào)道或許只是巧合。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，證明α硫辛酸對(duì)于治療捕蠅蕈中毒完全無(wú)效，一些研究小組建議應(yīng)將α硫辛酸從治療毒蕈堿中毒的藥物中去除110。酒精肝。有多項(xiàng)研究表明，α硫辛酸可能益于治療肝臟疾病，尤其是酒精肝111113。然而，這些研究或多或少都有以下瑕疵：沒(méi)有對(duì)照組，沒(méi)有進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，或除了使用α硫辛酸外還使用了其他治療手段。在一項(xiàng)對(duì)照、雙盲、長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)中，證實(shí)α硫辛酸對(duì)于酒精相關(guān)的肝臟疾病病程無(wú)效114。20名有肝硬化前肝臟疾病的患者接受α硫辛酸（300mg/天，口服）治療6個(gè)月，還有20名患者服用安慰劑。這些患者中有22人戒酒，另外18人減少每天飲酒量。戒酒者的血清學(xué)檢查指標(biāo)（血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，平均紅細(xì)胞容積）明顯改善，17名患者的組織學(xué)檢查也有改善；在飲酒量降低的組中，5名患者的組織學(xué)情況也有改善，但是其血清學(xué)檢查指標(biāo)沒(méi)有顯著改善。α硫辛酸沒(méi)有影響疾病的病程。NFκB激活，人類(lèi)免疫缺陷病毒和艾滋病氧化應(yīng)激在人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染的許多方面都有作用，這些方面包括激活病毒復(fù)制115，免疫抑制116，117，腫瘤啟動(dòng)和助長(zhǎng)118。已有報(bào)道HIV感染的患者缺乏多種抗氧化劑119121。因此，抗氧化劑治療可能對(duì)延緩病程進(jìn)展有用。根據(jù)這種推理，最近開(kāi)展了一項(xiàng)初步的研究，考察給予α硫辛酸后對(duì)HIV陽(yáng)性個(gè)體血液抗氧化狀態(tài)以及血液過(guò)氧化反應(yīng)產(chǎn)物的影響122。12名患者（HIV陽(yáng)性，分類(lèi)為CDC IV）口服150 mg 硫辛酸，每天三次，用藥14天。至用藥結(jié)束時(shí)，10名患者中有9人血漿抗壞血酸水平升高，7名患者中7人的血漿谷胱甘肽均升高，9名患者中有8人血漿丙二醛水平降低，9名患者中有7人4羥基壬烯醛水平降低。伴隨這些變化，9名患者中有6人的T輔助細(xì)胞的數(shù)量升高，10名患者中有6人的T輔助細(xì)胞/ T抑制細(xì)胞比例升高。此外，在培養(yǎng)的細(xì)胞中，α硫辛酸和二氫硫辛酸可阻止HIV復(fù)制123，NFκB轉(zhuǎn)錄因子的激活56，這些都是受氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)的。上述研究表明，關(guān)于α硫辛酸對(duì)HIV感染的作用有必要開(kāi)展進(jìn)一步研究。神經(jīng)退行性疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)各組織由于持續(xù)性高氧耗以及高線粒體密度，因此特別易遭受氧化應(yīng)激攻擊。線粒體在正常的氧化代謝過(guò)程中，不可避免地會(huì)以“副產(chǎn)物”的形式產(chǎn)生自由基124，125，而這些自由基會(huì)損傷線粒體DNA126。損傷DNA編碼的缺陷型蛋白會(huì)引起線粒體合成，其中促進(jìn)損傷蛋白生成的電子傳遞鏈中的組分減少，引起更多的自由基產(chǎn)生127129，以及更大的線粒體損害，呈現(xiàn)惡性循環(huán)。這種惡性循環(huán)可能是引起神經(jīng)退行性疾病的部分原因。在神經(jīng)退行性基本患者的腦組織中，觀察到高度的氧化性損傷以及受損害的線粒體，為上述觀點(diǎn)提供了支持性證據(jù)129134。因此合理的治療或預(yù)防措施應(yīng)包含抗氧化治療。α硫辛酸是一種良好的可用于神經(jīng)退行性疾病的抗氧化劑。它能夠在多個(gè)點(diǎn)破壞這個(gè)惡性傳遞鏈：作為一種螯合劑競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合游離態(tài)過(guò)渡金屬19，21，清除羥自由基或超氧自由基12，清除過(guò)氧化自由基9。很少有其他的抗氧化劑擁有這類(lèi)多功能性，觀察α硫辛酸在多種神經(jīng)退行性疾病中到底有什么作用將很有意思。目前正在開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。例如，最近的一項(xiàng)研究考察了α硫辛酸對(duì)衰老小鼠記憶喪失的影響135。許多物種，包括人，猴子，大鼠，小鼠均表現(xiàn)出衰老相關(guān)的認(rèn)知缺陷，這可能是因氧化應(yīng)激所致，或至少部分與氧化應(yīng)激有關(guān)。在小鼠中，一項(xiàng)戶(hù)外記憶測(cè)試試驗(yàn)表明α硫辛酸（每kg體重給予100 mg，用藥15天）能夠改善小鼠的表現(xiàn)——實(shí)際上，α硫辛酸治療組動(dòng)物在首次測(cè)試后24h的表現(xiàn)甚至優(yōu)于年輕動(dòng)物（但是差異并不顯著）135。α硫辛酸的治療不能改善年輕動(dòng)物的記憶力。經(jīng)α硫辛酸治療的動(dòng)物，其年齡相關(guān)的N甲基D天門(mén)冬氨酸（NMDA）受體缺陷程度（Bmax）與對(duì)照組相比減輕，但是、膽堿能受體，苯二氮卓（艸+卓）受體或a2腎上腺素受體缺陷的情況沒(méi)有改善。作者得出結(jié)論是，α硫辛酸清除自由基的能力能夠提供NMDA受體密度，改善記憶力。這些吸引人的結(jié)果提示我們可在人類(lèi)等其他物種當(dāng)中開(kāi)展進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。最近，Greenamyre等136觀察到，大鼠腹腔內(nèi)注射α硫辛酸或DHLA能夠減少興奮性毒素誘導(dǎo)的紋狀體損傷，興奮性毒素影響NMDA是哦踢，引起鈣離子內(nèi)流，以及一氧化氮的生成/其他自由基的釋放等137。α硫辛酸和DHLA治療后可使損傷面積減少50%。線粒體在神經(jīng)退行性病變中發(fā)揮重要作用的另一條途徑是影響鈣穩(wěn)態(tài)?？紤]到這個(gè)問(wèn)題，Greenamyre注意到Christof Richter最近發(fā)表的一篇報(bào)道（個(gè)人通訊），文中指出，α硫辛酸抑制線粒體鈣穩(wěn)態(tài)，這一點(diǎn)可能與其在神經(jīng)退行性疾病中觀察到的有益效應(yīng)相關(guān)136。由頭部創(chuàng)傷，蛛網(wǎng)膜下出血，中風(fēng)或心跳驟停誘發(fā)的缺血再灌注損傷是自由基損害神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的又一可能的根源。前文已經(jīng)闡述過(guò)α硫辛酸對(duì)這種情況的保護(hù)作用（參見(jiàn)缺血再灌注損傷部分）。此外，吸入正己烷的大鼠（持續(xù)暴露量達(dá)700 ppm）采用α硫辛酸治療后可使嚴(yán)重的神經(jīng)病癥狀發(fā)作時(shí)間延遲3周，對(duì)照組大鼠在6周后表現(xiàn)出嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病癥，而同時(shí)采用α硫辛酸治療的大鼠知道第9周才表現(xiàn)出嚴(yán)重的神經(jīng)病變癥狀。輻射損傷眾所周知，輻射損傷會(huì)引起自由基級(jí)聯(lián)釋放，具有抗氧化作用的化合物用于治療輻射損傷的歷史由來(lái)已久。α硫辛酸可保護(hù)小鼠造血組織對(duì)抗輻射損傷， Gy139。向小鼠神經(jīng)母細(xì)胞中加入α硫辛酸43，可使細(xì)胞接受輻射后的存活率由2%升高到大約10%，這種效應(yīng)與α硫辛酸誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)GSH/GSSG比率升高有關(guān)。上述結(jié)果在接受8 Gy輻照的小鼠中也有體現(xiàn)；未治療組動(dòng)物輻照后的存活率為35%，給予α硫辛酸（16 mg/kg）治療的小鼠存活率升高到90%。最近切爾諾貝利事件后，發(fā)生了最為糟糕的廣泛的人體輻照。人們一直生活在土壤發(fā)生了1540 Ci/km2污染的區(qū)域，因此經(jīng)受著持續(xù)的低水平輻照。為了考察抗氧化劑治療是否有助于預(yù)防持續(xù)輻照帶來(lái)的損傷，Korkina，Afanas39。ef和Diplock考察了抗氧化劑治療28天對(duì)許多人體血、尿參數(shù)的影響，用藥對(duì)象是生活中受切爾諾貝利事件影響的地區(qū)的兒童140。他們利用自動(dòng)化學(xué)發(fā)光作為血液超氧化反應(yīng)的標(biāo)志，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)采用α硫辛酸進(jìn)行治療能夠降低標(biāo)志數(shù)值，達(dá)到無(wú)輻射暴露兒童中所觀察到的數(shù)值。α硫辛酸+維生素E聯(lián)合治療可進(jìn)一步降低化學(xué)發(fā)光值至低于正常值；維生素E單獨(dú)治療無(wú)效。α硫辛酸也能夠降低尿液中有放射活性的代謝物量，但維生素E無(wú)效，這可能與α硫辛酸的螯合作用有關(guān)。α硫辛酸治療可使患者的肝腎功能恢復(fù)正常。因此，研究表明，α硫辛酸單用或與維生素E合用是一種有效的治療輻照損傷的手段，可降低氧化損傷指數(shù)，使器官功能恢復(fù)正常。吸煙對(duì)血漿蛋白的影響盡管香煙暴露導(dǎo)致動(dòng)脈硬化癥，肺氣腫和癌癥等病理的準(zhǔn)確機(jī)制尚未闡明，但已知香煙中含有大量的自由基141，142。由于吸煙所導(dǎo)致的許多疾病均涉及、或至少部分涉及自由基介導(dǎo)的過(guò)程，因此提出，香煙中的自由基導(dǎo)致了這些疾病。有實(shí)驗(yàn)以血漿作為模型系統(tǒng)研究了香煙對(duì)肺上皮沖提液的影響。人的新鮮血漿暴露于氣相“煙霧”中或全部煙霧中，測(cè)量抗氧化劑和氧化損傷的標(biāo)志物。在該系統(tǒng)中，首先消耗抗壞血酸，隨后是蛋白的巰基基團(tuán)143，144。然后出現(xiàn)了脂質(zhì)過(guò)氧化物和蛋白羰基化合物（蛋白氧化的標(biāo)志）143，145。外源性給予DHLA具有保護(hù)效應(yīng)，可阻止香煙誘導(dǎo)的抗氧化劑、蛋白和脂質(zhì)氧化反應(yīng)144。DHLA也能夠部分地保護(hù)多形核白細(xì)胞免于遭受香煙的損害146。這種效應(yīng)可能與清除水相或脂相中的氧化劑有關(guān)，或與抗壞血酸的再生有關(guān)，抗壞血酸被香煙成分氧化時(shí)已經(jīng)變成了抗壞血酸自由基。基于這些考慮，DHLA或許能夠減少吸煙引起的病理后果。為了將這些研究成果擴(kuò)展到體內(nèi)，有必要知道食物中補(bǔ)充α硫辛酸后，血漿中DHLA達(dá)到什么樣的水平。重金屬中毒 α硫辛酸可能具有的金屬螯合作用以及它的抗氧化效應(yīng)，使其成為治療重金屬中毒的良好候選藥物。尤其對(duì)于砷鹽、鎘以及汞中毒等，α硫辛酸可能有效。Grunert147證實(shí)，給予α硫辛酸，如果α硫辛酸與砷鹽的比例至少為8:1時(shí)，它可以完全保護(hù)小鼠和狗免于砷中毒。即使已經(jīng)觀察到嚴(yán)重的中毒癥狀后才給予α硫辛酸，解毒效應(yīng)也是如此。對(duì)于小鼠汞中毒，α硫辛酸也表現(xiàn)出類(lèi)似的完全保護(hù)作用，但是在低劑量時(shí)（α硫辛酸與汞的摩爾比為2:1），α硫辛酸似乎會(huì)加強(qiáng)汞的致死效應(yīng)。該研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于小鼠鉛中毒和金中毒，α硫辛酸無(wú)效。離體肝細(xì)胞暴露與α硫辛酸或DHLA中時(shí)，可以改善鎘離子誘導(dǎo)的膜損害、脂質(zhì)過(guò)氧化以及胞內(nèi)谷胱甘肽的耗竭21。這些結(jié)果在大鼠模型中也有體現(xiàn)，在該模型中，劑量為30 mg的α硫辛酸可以完全預(yù)防鎘離子誘導(dǎo)的大腦、心臟和睪丸脂質(zhì)過(guò)氧化148。在該研究中，α硫辛酸還能夠完全消除鎘離子在這些器官中誘導(dǎo)的鈣泵、鈉泵以及鎂泵活性的降低。大鼠給予α硫辛酸后，能夠增加注射的汞離子經(jīng)膽汁的排泄量（主要的排泄途徑），可升高1237倍149，但卻顯著降低鎘離子、甲基水銀，鋅離子以及銅離子經(jīng)膽汁的排泄量。目前尚不清楚這是由于α硫辛酸在血液循環(huán)中螯合了這些金屬所致，還是由于α硫辛酸的其他效應(yīng)所致。也有研究發(fā)現(xiàn)，兔子給予α硫辛酸后，能夠極大地增加活性汞的消除速率150。因此，在汞和鎘中毒治療中，α硫辛酸或許具有臨床應(yīng)用價(jià)值。它對(duì)于其他重金屬的作用尚未完全闡明。查加斯病 查加斯病癥南美洲很常見(jiàn)，是由克氏錐蟲(chóng)寄生引起。用芐硝唑進(jìn)行治療，但一個(gè)主要的問(wèn)題的是高達(dá)50%的病例有副作用。在對(duì)50名查加斯病患者進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲研究中151，25人用芐硝唑+α硫辛酸（20 mg/kg）進(jìn)行治療，25人用芐硝唑+安慰劑進(jìn)行治療。在芐硝唑+α硫辛酸治療組，只有8%的患者出現(xiàn)副作用，并且所有患者都能夠完成治療，而在芐硝唑+安慰劑治療組，有44%的患者出現(xiàn)副作用，2人放棄治療。在對(duì)該疾病的治療中，α硫辛酸是一種有利的輔助治療藥。副作用目前在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)中，給予α硫辛酸后均未出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用152。大鼠靜脈注射給