【正文】 利益區(qū)別開來。 流化床反應(yīng)器被稱為流化床如果向上或氣體或液體流動，單獨或在演唱會，有足夠高的固體暫停，讓他們似乎表現(xiàn)為液體。這個過程通常被稱為流態(tài)化。最常見的是氣體流化床流化床。隨著汽油飼料，過流化作為離散氣泡上升所需的最低限度，通過它周圍的固體過剩氣體流通。在較高的氣率，病床等表面失去了明確界定，和粒子完全暫停。根據(jù)不同的情況下，這些所謂的提升管反應(yīng)器是不同的，循環(huán)，流化床，快速流化床，或夾帶反應(yīng)堆。在ebullating床或氣液固反應(yīng)器中，固體流態(tài)化的液體和氣體，氣體主要提供在前，并在后者液體提升力。這些成為漿鼓泡塔反應(yīng)器在高利率（扣除準(zhǔn)確地說，漿態(tài)床）當(dāng)床開始失去其定義的表面。鼓泡漿態(tài)反應(yīng)器中包含細(xì)微粉末狀固體常被稱為和鼓泡塔反應(yīng)器處理，因為這種懸浮液均勻。 一個被稱為徑向反應(yīng)器或面板床反應(yīng)器時，氣體或蒸汽流量垂直于催化劑填充環(huán)或面板。這些是快速反應(yīng)，以減少使用講于催化劑或盡量減少壓降。類似的橫流的配置還用于處理固體在重力作用下向下運動，同時通過橫向的氣體通過他們。回轉(zhuǎn)窯，皮帶機(jī)和旅游爐排就是例子。橫流式反應(yīng)器不僅僅限于固體含系統(tǒng)。丘，其中在液體霧化氣流注入，是有效的快速反應(yīng)和產(chǎn)生同樣在向下流動的液體的小氣泡在質(zhì)量上的氣液界面的交通限制。選擇從再柯克＆東風(fēng)奧思默，化工技術(shù)百科全書，（第四版。 ，第一卷。 20日，1996年，約翰Wiley＆Sons出版，紐約。）練習(xí)回答下列問題：（1）什么類型的反應(yīng)堆，還經(jīng)常用于藥廠？（2）有哪些優(yōu)勢和連續(xù)流攪拌，反應(yīng)釜缺點是什么？（3）你能舉出一些例子，生產(chǎn)，使用多相反應(yīng)器？（4）什么樣的反應(yīng)器發(fā)酵罐屬于一個劫持？翻譯的“管式反應(yīng)器“為中國部分。寫一篇短文來描述多相反應(yīng)器的多重性。2手性技術(shù) 手性幾乎并不是化學(xué)中的新概念，但在過去的幾年里手性技術(shù)的進(jìn)步已對制藥研究和開發(fā)產(chǎn)生了越來越大的影響。如今，手性技術(shù)對合理的藥物設(shè)計正起著強(qiáng)大的影響。尤其在尋求高選擇性作用（機(jī)制）時，手性技術(shù)有助于新受體為基礎(chǔ)的或酶抑制的小分子藥物的構(gòu)思（概念的形成）和發(fā)現(xiàn)。手性技術(shù)被人們所認(rèn)可主要是因為現(xiàn)在已有大量可用于制造單一對映體手性藥物的技術(shù)。 對那些不熟悉手性技術(shù)的人們而言，該術(shù)語包括生產(chǎn)單一手性形式(對映體)化合物的技術(shù)，具有足夠復(fù)雜性的分子結(jié)構(gòu)的化合物是手性的；也就是說，這時分子不能與其鏡像疊加(重合)。隨著分子變得更加復(fù)雜，藥品的特異作用性增加；對更具特異性作用的藥品的追求將導(dǎo)致更大比例的藥品為手性。如果某一藥物是手性的，在生物學(xué)范疇里其對映體總具有不同的活性。一種藥物可能會與細(xì)胞受體發(fā)生特異性的相互作用而產(chǎn)生期望的結(jié)果，而另外一種藥物則可能產(chǎn)生無用的作用，或通過某些其他的相互作用而可能導(dǎo)致有害的作用。 在明確的例子中，手性化合物的一個異構(gòu)體是“對人體有益的”，而另一個異構(gòu)體則是“對人體有害的”，發(fā)展單一異構(gòu)體的藥物以加強(qiáng)其安全性和耐受性，可以獲得顯而易見的利潤。此外，這也可以通過監(jiān)管渠道加快藥品的發(fā)展，從而節(jié)省研發(fā)成本。 雖然過去的許多已開發(fā)的合成藥物并不是手性的，但那些來自天然產(chǎn)物的藥物則幾乎總是手性的（例如，青霉素類）。很顯然，單一異構(gòu)體藥物比相應(yīng)的外消旋體具有更特效的作用模式。盡管如此，一個不爭的事實是：進(jìn)入開發(fā)的藥品中大約80％的是手性的，而現(xiàn)在則全為單一異構(gòu)體形式；為了臨床和商業(yè)利益開發(fā)單一異構(gòu)體并不是其唯一的理由。 相反，這是一個為了尋找到更大特異性的相互作用而日益增加藥物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性的結(jié)果。作為這種日益增加的復(fù)雜性的一個標(biāo)志，現(xiàn)在的藥物合成從基本有機(jī)化學(xué)品開始，通常需要大約12步。而大約十年前，平均而言，則合成步驟的數(shù)字只需要一半。 手性技術(shù)已走過了很長的發(fā)展歷程。本文不僅限于它在藥物方面有著最顯著的應(yīng)用，其作用也擴(kuò)展到其他領(lǐng)域中。它已應(yīng)用于生化藥劑，農(nóng)藥，芳香和香料化學(xué)品，染料及顏料，液晶，非線性光學(xué)材料和聚合物。事實上，手性技術(shù)顯示出一個巨大的尚未得到充分實現(xiàn)的商業(yè)機(jī)遇。 獲得單一異構(gòu)體的實用手性技術(shù)總結(jié)如下。其中的一些方法，如發(fā)酵和結(jié)晶，長期以來一直被化學(xué)家所采用，但它們的成功應(yīng)用需要專門的技術(shù)（例如，發(fā)酵需要微生物學(xué)知識，而結(jié)晶需要物理化學(xué)知識）。但它們的作用是補(bǔ)綴的，因為經(jīng)驗表明，它們只能解決某些手性問題。由于購買專門技術(shù)的推動，（這些方法）與更新的方法結(jié)合使用，其局限性消失；以及將各種技術(shù)整合在一起形成單一工藝的意愿，都是受到了日益增值的總體技術(shù)的激勵，該總體技術(shù)已成為一個在藥物合成中所無法回避的需求。 其中，將手性首次引入合成中總共有三個選項： 手性池，其中必要的構(gòu)型由起始原料提供，并且在經(jīng)過任何合成步驟后 的殘留物中也始終被保持；拆分方法，其中的前體或物料提供一種消旋體混合物，必須經(jīng)過分離而 得到需要的異構(gòu)體。在較有利的情況下，不需要的異構(gòu)體可用于通過把 它重新變回消旋體而再進(jìn)行拆分，或?qū)⑵錁?gòu)型轉(zhuǎn)化使得也能提供需要的 異構(gòu)體；或 不對稱合成，其中的單一異構(gòu)體產(chǎn)品源自將不對稱性直接引入非手性材 料。手性池 最簡單的獲得單一異構(gòu)體的途徑是直接天然資源中分離得到，在所有情況下，在植物、動物或微生物的自然界中所固有的手性不貴且易得，也已被使用。一個例子就是抗癌藥物—紫杉醇，存在于太平洋紫杉中。紫杉醇的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性使得采用化學(xué)全合成來供應(yīng)藥物不切合實際。但是，合成化學(xué)可以幫助從樹上得到的豐富的中間體上附上一個對紫杉醇活性起關(guān)鍵作用的側(cè)鏈。 其他的例子，如青霉素和默克公司的降膽固醇藥——洛伐他汀都是源自微生物發(fā)酵。在這兩種情況下合成化學(xué)也適用于修飾發(fā)酵產(chǎn)品，以提供更好的藥物(例如，阿莫西林和辛伐他丁就是分別修飾側(cè)鏈而成的)。 除了成藥的生產(chǎn)，自然界也能夠提供像天然氨基酸或糖類的有用砌塊作為手性池。 (例如，L天冬氨酸就被孟山都公司用來生產(chǎn)甜味劑——阿斯巴甜) 。目前，一些化工生產(chǎn)的手性物質(zhì)正成為商品，它們也可被認(rèn)為已成為手性池(例如(S)蘋果酸，(R) 和 (S)縮水甘油)。 光學(xué)拆分法 外消旋體容易制備，并有很多方法可將它們分離得到其對映體。 最古老的路線——經(jīng)典拆分，就是利用手性酸或堿與外消旋體生成鹽。許多藥物都是以這種方式生產(chǎn)的。例如，Syntex（美國先達(dá)公司）發(fā)展了一種使用烷基葡胺拆分劑，拆分得到(s)對映體抗炎藥——萘普生。相關(guān)的方法還需采用薄荷醇作共價鍵合的助劑或進(jìn)一步純化已分離得到的對映異構(gòu)體。 這兩種方法都需要化學(xué)計量的另一種試劑，但拆分也可直接采用物理方法來實現(xiàn)。色譜法中手性固定相方法就是其一，尤其適合提供有用的臨床前和早期臨床用的（藥品）數(shù)量（當(dāng)然也包括測定對映體組成）。類似的物理分離，可通過膜或提取系統(tǒng)來實現(xiàn)，其中一相含有消旋體，而另一相中含有可選擇性分離出其中一個異構(gòu)體的手性選擇試劑。2 催化抗體：發(fā)電機(jī)新型生物催化劑“酶如何作用”的一個最有說服力的理論就是：相對于反應(yīng)物和產(chǎn)物的基態(tài)的能量，它們可以降低反應(yīng)的過渡態(tài)的自由能。這一概念被用來描述催化抗體作為酶的潛在能力?？梢酝ㄟ^抗體的方式合成酶也許是可能的：一種方法是將抗體制備到半抗原基團(tuán)上，這類似于一個給定反應(yīng)的過渡態(tài)。半抗原是能夠攜帶可刺激產(chǎn)生抗體的小分子化學(xué)半抗原基團(tuán)的大分子。1986年，位于加利福尼亞的兩個研究小組率先報道了制備出具有酶類似活性的抗體，即為人熟知的能催化水解酯和碳酸酯的異酶。盡管這種征求抗體的過渡態(tài)類似物的程序是第一個成功產(chǎn)生催化抗體的方法，但它仍有一些局限性。首先，這種方法制造的異酶的反應(yīng)速度的增強(qiáng)率僅限于103 ~104倍。其次，它要求必須詳細(xì)清楚地理解反應(yīng)的過渡態(tài)。再次，適當(dāng)合成穩(wěn)定的過渡態(tài)類似物必須是可行的。因此，科學(xué)家們嘗試其他方法，以搜尋更有效的催化抗體。氨基酸殘基既可以共價鍵價參與酶催化，例如在酶的活性位點提供親核的和一般酸堿催化作用；也通過庫侖相互作用或通過螺旋—偶極子效應(yīng)，以靜電價作用參與酶催化。電荷互補(bǔ)作用也有助于免疫球蛋白所顯示的精妙的結(jié)合特異性。因此，最新的一項半抗原設(shè)計的策略是，采用這種靜電互補(bǔ)作用將半抗原發(fā)展成催化抗體。這種做法被稱為“誘導(dǎo)－轉(zhuǎn)換”策略。 采用這種方法產(chǎn)生的一種抗體可以催化酮類的b－消除(反應(yīng))。另一個酶催化反應(yīng)的組成部分是的反應(yīng)物排序到高能量的構(gòu)象。這種催化特別是涉及到單分子過程中的熵控制，并體現(xiàn)在酶的分支酸變位酶中。正如酶可通過獲取輔助因素來擴(kuò)大其催化能力，現(xiàn)在抗體也可進(jìn)行化學(xué)修飾，以增加20個天然氨基酸的功能。兩種方法已用于在抗體結(jié)合位點直接引入催化性官能團(tuán)：化學(xué)修飾法和位點特異性突變法。化學(xué)修飾法 抗體已被插入天然或合成的催化劑到其結(jié)合位點，在抗體的領(lǐng)域里半抗原抗體被結(jié)合。這些催化劑包括過渡金屬配合物、輔助因素、堿或親核試劑。親核試劑通過在現(xiàn)有側(cè)鏈上的選擇性化學(xué)修飾被插入到抗體的結(jié)合位點。位點特異性突變法 一旦重要的結(jié)合位點的殘基已利用X射線晶體學(xué)方法準(zhǔn)確找到，它們就可以被其他氨基酸所取代并比較催化效率和結(jié)合的親和力。這種方法已用于在結(jié)構(gòu)明確的膽堿脂酶的活性位點上進(jìn)行修飾。該酶可水解膽堿的2,4二硝基苯酯。 鑒于生物催化的巨大利益，這并不奇怪，在工業(yè)中已經(jīng)快速見證（或發(fā)現(xiàn)）了具有“可調(diào)變的”催化活性的蛋白質(zhì)在相關(guān)的化學(xué)工業(yè)和制藥領(lǐng)域的（應(yīng)用）潛力。自1980年代中期出現(xiàn)催化抗體，催化抗體已可以催化70多個不同的化學(xué)反應(yīng)。這些反應(yīng)從酯或碳酸酯的水解反應(yīng)到碳碳鍵形成反應(yīng)，以及雙分子酰胺形成反應(yīng)；所以，其應(yīng)用于一般有機(jī)合成化學(xué)似乎是非常有前途的。對有機(jī)化學(xué)家而言，催化抗體比酶有很多優(yōu)勢。酶在合成中有很大的局限性。首先，他們只能對類似于‘天然’底物的化合物起作用，然后相當(dāng)?shù)偷挠H合性。其次，有許多化學(xué)反應(yīng)并沒有已知的酶催化劑。在這兩種情況下，對合成化學(xué)家而言，異酶更有用，因為它們是“可編程化的”?？杀划惷复呋姆磻?yīng)范圍看起來很有限；只有對那些給定的反應(yīng)過渡態(tài)足夠了解而且可以合成出適當(dāng)穩(wěn)定的反應(yīng)過渡態(tài)類似物的有限的反應(yīng)。也許這方面迄今最好的例子就是制造“Diels－Alderase”催化抗體。Diels－Alder反應(yīng)是有機(jī)化學(xué)中最有用的碳碳鍵成形過程之一，其中并沒有任何已知的酶催化劑。因此，用異酶加快這一反應(yīng)在催化抗體領(lǐng)域是具有重要里程碑意義的，并在化學(xué)合成中具有相當(dāng)?shù)臐摿?。催化抗體的另一種用途是在手性合成。異酶已經(jīng)顯示可從內(nèi)消旋底物中制造同手性的產(chǎn)品，它們也可以利用對映體特異性脂酶的活性來拆分醇類消旋體混合物。雖然大多數(shù)異酶催化反應(yīng)已進(jìn)行小規(guī)模實驗；但最新的一篇文獻(xiàn)表明，對映選擇性反應(yīng)可以在克級規(guī)模下完成，例如對映選擇性水解2芐基(或苯亞甲基)環(huán)戊烯基甲醚生成相應(yīng)的(S)()2芐基環(huán)戊酮。似乎只需再進(jìn)一步努力就可以把異酶應(yīng)用到生物反應(yīng)器中進(jìn)行公斤規(guī)模的生產(chǎn)。很顯然，盡管時間很短，催化抗體的應(yīng)用已發(fā)展很快，它在有機(jī)化學(xué)和藥學(xué)中的應(yīng)用已迫在眉睫(即將到來)。異酶已顯示出具有酶樣和非酶樣的特點(與酶的相似性和相異性)，它們有能力使我們感到驚訝。從迄今為止的跡象來看，可以說，催化抗體雖然它們可能還不能優(yōu)化已知的反應(yīng)，但它們能可以創(chuàng)造新的反應(yīng)。而這只是目前在創(chuàng)造這些新型生物催化劑的興趣中許多方面（或理由）之一。2藥物設(shè)計原理今天的藥物設(shè)計更多的是一種希望而不是成就。這意味著，先前認(rèn)識到的生物學(xué)與物理特性有關(guān)聯(lián)的廣泛應(yīng)用，期望仍未合成的藥理學(xué)成功的可能性可以預(yù)測出來。當(dāng)今使用的少數(shù)藥物完全是以這種方式發(fā)現(xiàn)的。膽堿酯酶抑制劑（醛肟），甲基吡啶，抗?jié)兯幬鬟涮娑『鸵恍┛拱籽〉目勾x劑都屬于這樣的例子。這種辦法的主要困難是不能預(yù)測藥物的毒性作用也不能幫助預(yù)測藥物在體內(nèi)的運轉(zhuǎn)或代謝情況。這些，當(dāng)然，作為生產(chǎn)的體外細(xì)胞或藥店成功的藥物治療作用的重要作用。我們的最大的努力常常被對造成生物或化學(xué)根本疾病的忽視所擊敗，我們淪落到像路易斯在他的一篇諷刺性雜文中所說的‘半吊子技術(shù)’，涉及到了關(guān)于用于復(fù)雜的高代價的方法而對其基本原因不理解。治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，大多數(shù)惡性腫瘤和精神性疾病屬于這一類，與處理大多數(shù)的感染性細(xì)菌疾病以及像小兒麻痹的病毒性疾病的簡單性形成鮮明的對比。盡管一些執(zhí)業(yè)藥物化學(xué)家及分子藥理學(xué)家仍然以傲慢和明顯的看不起的態(tài)度來看待在合理藥物設(shè)計投入方面，緩慢但而有前景的發(fā)展給出了新的希望，即該領(lǐng)域的進(jìn)步將不會慢于生物與物理化學(xué)應(yīng)用于人與動物的藥理學(xué)。三維計算機(jī)輔助藥物設(shè)計突破性發(fā)展有希望進(jìn)入合理藥物設(shè)計時代。直到60年代初期，藥物設(shè)計是直觀的努力基于長期的經(jīng)驗、敏銳的觀察、意外的發(fā)現(xiàn)、純粹運氣和很多堅苦工作。 發(fā)現(xiàn)一種臨床有用的藥物的可能性不大，據(jù)估計要合成的從3000種到5000種藥物以便來制備一種實用藥物。隨著當(dāng)今更加嚴(yán)格的藥物安全管理，比如更加糟糕，花費像火箭一樣躥升對新藥的引入延緩，達(dá)到了一個很危險的程度。通常用于藥物開發(fā)的經(jīng)典方法是分子修飾——已經(jīng)證實了的先導(dǎo)化合物活性的類似物的設(shè)計。 指導(dǎo)方針是這樣的思想——分子結(jié)構(gòu)細(xì)小改變導(dǎo)致其生物學(xué)效應(yīng)細(xì)小的定量的改變。盡管這在緊密相關(guān)的一系列化合物中是事實，但是取決于微小改變的定義。把兩個非常小的氫原子加到麥角堿△位雙鍵上，消除了它們的子宮收縮活性，但在嗎啡中用較大的苯乙基取代NCH 增加了活性差不多十倍。僅對二乙嗪的側(cè)鏈延伸一個碳原子導(dǎo)致了氯丙嗪和現(xiàn)代精神病理學(xué)原理的發(fā)現(xiàn)。1983年對經(jīng)典藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)給出了一個歸納。從這些隨機(jī)的例子可以得出兩個結(jié)論。首先，僅是有機(jī)分子的結(jié)構(gòu)變化是毫無意義的，在結(jié)構(gòu)活動關(guān)系(SAR)研究中，只要它物理化學(xué)的后果依然是未探測，并且它的行動的分子的主要成分依然是已知。 構(gòu)造，在有機(jī)化工感覺，是僅貯藏庫，藥物活動的至關(guān)重要的許多參量載體。 可從上面的例子以及無數(shù)的其它例子可得出的第二個結(jié)論是發(fā)現(xiàn)在量上是新的藥理效果的發(fā)現(xiàn)通常是不連續(xù)跳躍和很難預(yù)測的單調(diào)的一系列藥物類似物，即使有相當(dāng)復(fù)雜的方法。盡管藥物設(shè)計經(jīng)典方法有極大的成功，他們的不可預(yù)測性和極大量花費的無用功已使得發(fā)展更高級預(yù)測能力的更合理的方法成為必要。以圖將藥物設(shè)計從藝術(shù)提高到科學(xué)上。該方法涉及一個未改變的活躍的先導(dǎo)化合物類似物，藥物化學(xué)家的專業(yè)知識與以前的要求一樣。然而在選擇結(jié)構(gòu)改變以用于合成的直觀過程已經(jīng)變得周到。使用高性能的計算機(jī)技術(shù)模型采用基于多種回歸分析以及