【正文】 利益區(qū)別開來(lái)。 流化床反應(yīng)器被稱為流化床如果向上或氣體或液體流動(dòng)，單獨(dú)或在演唱會(huì)，有足夠高的固體暫停，讓他們似乎表現(xiàn)為液體。這個(gè)過(guò)程通常被稱為流態(tài)化。最常見的是氣體流化床流化床。隨著汽油飼料，過(guò)流化作為離散氣泡上升所需的最低限度，通過(guò)它周圍的固體過(guò)剩氣體流通。在較高的氣率，病床等表面失去了明確界定，和粒子完全暫停。根據(jù)不同的情況下，這些所謂的提升管反應(yīng)器是不同的，循環(huán)，流化床，快速流化床，或夾帶反應(yīng)堆。在ebullating床或氣液固反應(yīng)器中，固體流態(tài)化的液體和氣體，氣體主要提供在前，并在后者液體提升力。這些成為漿鼓泡塔反應(yīng)器在高利率（扣除準(zhǔn)確地說(shuō)，漿態(tài)床）當(dāng)床開始失去其定義的表面。鼓泡漿態(tài)反應(yīng)器中包含細(xì)微粉末狀固體常被稱為和鼓泡塔反應(yīng)器處理，因?yàn)檫@種懸浮液均勻。 一個(gè)被稱為徑向反應(yīng)器或面板床反應(yīng)器時(shí)，氣體或蒸汽流量垂直于催化劑填充環(huán)或面板。這些是快速反應(yīng)，以減少使用講于催化劑或盡量減少壓降。類似的橫流的配置還用于處理固體在重力作用下向下運(yùn)動(dòng)，同時(shí)通過(guò)橫向的氣體通過(guò)他們。回轉(zhuǎn)窯，皮帶機(jī)和旅游爐排就是例子。橫流式反應(yīng)器不僅僅限于固體含系統(tǒng)。丘，其中在液體霧化氣流注入，是有效的快速反應(yīng)和產(chǎn)生同樣在向下流動(dòng)的液體的小氣泡在質(zhì)量上的氣液界面的交通限制。選擇從再柯克＆東風(fēng)奧思默，化工技術(shù)百科全書，（第四版。 ，第一卷。 20日，1996年，約翰Wiley＆Sons出版，紐約。）練習(xí)回答下列問題：（1）什么類型的反應(yīng)堆，還經(jīng)常用于藥廠？（2）有哪些優(yōu)勢(shì)和連續(xù)流攪拌，反應(yīng)釜缺點(diǎn)是什么？（3）你能舉出一些例子，生產(chǎn)，使用多相反應(yīng)器？（4）什么樣的反應(yīng)器發(fā)酵罐屬于一個(gè)劫持？翻譯的“管式反應(yīng)器“為中國(guó)部分。寫一篇短文來(lái)描述多相反應(yīng)器的多重性。2手性技術(shù) 手性幾乎并不是化學(xué)中的新概念，但在過(guò)去的幾年里手性技術(shù)的進(jìn)步已對(duì)制藥研究和開發(fā)產(chǎn)生了越來(lái)越大的影響。如今，手性技術(shù)對(duì)合理的藥物設(shè)計(jì)正起著強(qiáng)大的影響。尤其在尋求高選擇性作用（機(jī)制）時(shí)，手性技術(shù)有助于新受體為基礎(chǔ)的或酶抑制的小分子藥物的構(gòu)思（概念的形成）和發(fā)現(xiàn)。手性技術(shù)被人們所認(rèn)可主要是因?yàn)楝F(xiàn)在已有大量可用于制造單一對(duì)映體手性藥物的技術(shù)。 對(duì)那些不熟悉手性技術(shù)的人們而言，該術(shù)語(yǔ)包括生產(chǎn)單一手性形式(對(duì)映體)化合物的技術(shù)，具有足夠復(fù)雜性的分子結(jié)構(gòu)的化合物是手性的；也就是說(shuō)，這時(shí)分子不能與其鏡像疊加(重合)。隨著分子變得更加復(fù)雜，藥品的特異作用性增加；對(duì)更具特異性作用的藥品的追求將導(dǎo)致更大比例的藥品為手性。如果某一藥物是手性的，在生物學(xué)范疇里其對(duì)映體總具有不同的活性。一種藥物可能會(huì)與細(xì)胞受體發(fā)生特異性的相互作用而產(chǎn)生期望的結(jié)果，而另外一種藥物則可能產(chǎn)生無(wú)用的作用，或通過(guò)某些其他的相互作用而可能導(dǎo)致有害的作用。 在明確的例子中，手性化合物的一個(gè)異構(gòu)體是“對(duì)人體有益的”，而另一個(gè)異構(gòu)體則是“對(duì)人體有害的”，發(fā)展單一異構(gòu)體的藥物以加強(qiáng)其安全性和耐受性，可以獲得顯而易見的利潤(rùn)。此外，這也可以通過(guò)監(jiān)管渠道加快藥品的發(fā)展，從而節(jié)省研發(fā)成本。 雖然過(guò)去的許多已開發(fā)的合成藥物并不是手性的，但那些來(lái)自天然產(chǎn)物的藥物則幾乎總是手性的（例如，青霉素類）。很顯然，單一異構(gòu)體藥物比相應(yīng)的外消旋體具有更特效的作用模式。盡管如此，一個(gè)不爭(zhēng)的事實(shí)是：進(jìn)入開發(fā)的藥品中大約80％的是手性的，而現(xiàn)在則全為單一異構(gòu)體形式；為了臨床和商業(yè)利益開發(fā)單一異構(gòu)體并不是其唯一的理由。 相反，這是一個(gè)為了尋找到更大特異性的相互作用而日益增加藥物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性的結(jié)果。作為這種日益增加的復(fù)雜性的一個(gè)標(biāo)志，現(xiàn)在的藥物合成從基本有機(jī)化學(xué)品開始，通常需要大約12步。而大約十年前，平均而言，則合成步驟的數(shù)字只需要一半。 手性技術(shù)已走過(guò)了很長(zhǎng)的發(fā)展歷程。本文不僅限于它在藥物方面有著最顯著的應(yīng)用，其作用也擴(kuò)展到其他領(lǐng)域中。它已應(yīng)用于生化藥劑，農(nóng)藥，芳香和香料化學(xué)品，染料及顏料，液晶，非線性光學(xué)材料和聚合物。事實(shí)上，手性技術(shù)顯示出一個(gè)巨大的尚未得到充分實(shí)現(xiàn)的商業(yè)機(jī)遇。 獲得單一異構(gòu)體的實(shí)用手性技術(shù)總結(jié)如下。其中的一些方法，如發(fā)酵和結(jié)晶，長(zhǎng)期以來(lái)一直被化學(xué)家所采用，但它們的成功應(yīng)用需要專門的技術(shù)（例如，發(fā)酵需要微生物學(xué)知識(shí)，而結(jié)晶需要物理化學(xué)知識(shí)）。但它們的作用是補(bǔ)綴的，因?yàn)榻?jīng)驗(yàn)表明，它們只能解決某些手性問題。由于購(gòu)買專門技術(shù)的推動(dòng)，（這些方法）與更新的方法結(jié)合使用，其局限性消失；以及將各種技術(shù)整合在一起形成單一工藝的意愿，都是受到了日益增值的總體技術(shù)的激勵(lì)，該總體技術(shù)已成為一個(gè)在藥物合成中所無(wú)法回避的需求。 其中，將手性首次引入合成中總共有三個(gè)選項(xiàng)： 手性池，其中必要的構(gòu)型由起始原料提供，并且在經(jīng)過(guò)任何合成步驟后 的殘留物中也始終被保持；拆分方法，其中的前體或物料提供一種消旋體混合物，必須經(jīng)過(guò)分離而 得到需要的異構(gòu)體。在較有利的情況下，不需要的異構(gòu)體可用于通過(guò)把 它重新變回消旋體而再進(jìn)行拆分，或?qū)⑵錁?gòu)型轉(zhuǎn)化使得也能提供需要的 異構(gòu)體；或 不對(duì)稱合成，其中的單一異構(gòu)體產(chǎn)品源自將不對(duì)稱性直接引入非手性材 料。手性池 最簡(jiǎn)單的獲得單一異構(gòu)體的途徑是直接天然資源中分離得到，在所有情況下，在植物、動(dòng)物或微生物的自然界中所固有的手性不貴且易得，也已被使用。一個(gè)例子就是抗癌藥物—紫杉醇，存在于太平洋紫杉中。紫杉醇的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性使得采用化學(xué)全合成來(lái)供應(yīng)藥物不切合實(shí)際。但是，合成化學(xué)可以幫助從樹上得到的豐富的中間體上附上一個(gè)對(duì)紫杉醇活性起關(guān)鍵作用的側(cè)鏈。 其他的例子，如青霉素和默克公司的降膽固醇藥——洛伐他汀都是源自微生物發(fā)酵。在這兩種情況下合成化學(xué)也適用于修飾發(fā)酵產(chǎn)品，以提供更好的藥物(例如，阿莫西林和辛伐他丁就是分別修飾側(cè)鏈而成的)。 除了成藥的生產(chǎn)，自然界也能夠提供像天然氨基酸或糖類的有用砌塊作為手性池。 (例如，L天冬氨酸就被孟山都公司用來(lái)生產(chǎn)甜味劑——阿斯巴甜) 。目前，一些化工生產(chǎn)的手性物質(zhì)正成為商品，它們也可被認(rèn)為已成為手性池(例如(S)蘋果酸，(R) 和 (S)縮水甘油)。 光學(xué)拆分法 外消旋體容易制備，并有很多方法可將它們分離得到其對(duì)映體。 最古老的路線——經(jīng)典拆分，就是利用手性酸或堿與外消旋體生成鹽。許多藥物都是以這種方式生產(chǎn)的。例如，Syntex（美國(guó)先達(dá)公司）發(fā)展了一種使用烷基葡胺拆分劑，拆分得到(s)對(duì)映體抗炎藥——萘普生。相關(guān)的方法還需采用薄荷醇作共價(jià)鍵合的助劑或進(jìn)一步純化已分離得到的對(duì)映異構(gòu)體。 這兩種方法都需要化學(xué)計(jì)量的另一種試劑，但拆分也可直接采用物理方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。色譜法中手性固定相方法就是其一，尤其適合提供有用的臨床前和早期臨床用的（藥品）數(shù)量（當(dāng)然也包括測(cè)定對(duì)映體組成）。類似的物理分離，可通過(guò)膜或提取系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，其中一相含有消旋體，而另一相中含有可選擇性分離出其中一個(gè)異構(gòu)體的手性選擇試劑。2 催化抗體：發(fā)電機(jī)新型生物催化劑“酶如何作用”的一個(gè)最有說(shuō)服力的理論就是：相對(duì)于反應(yīng)物和產(chǎn)物的基態(tài)的能量，它們可以降低反應(yīng)的過(guò)渡態(tài)的自由能。這一概念被用來(lái)描述催化抗體作為酶的潛在能力?？梢酝ㄟ^(guò)抗體的方式合成酶也許是可能的：一種方法是將抗體制備到半抗原基團(tuán)上，這類似于一個(gè)給定反應(yīng)的過(guò)渡態(tài)。半抗原是能夠攜帶可刺激產(chǎn)生抗體的小分子化學(xué)半抗原基團(tuán)的大分子。1986年，位于加利福尼亞的兩個(gè)研究小組率先報(bào)道了制備出具有酶類似活性的抗體，即為人熟知的能催化水解酯和碳酸酯的異酶。盡管這種征求抗體的過(guò)渡態(tài)類似物的程序是第一個(gè)成功產(chǎn)生催化抗體的方法，但它仍有一些局限性。首先，這種方法制造的異酶的反應(yīng)速度的增強(qiáng)率僅限于103 ~104倍。其次，它要求必須詳細(xì)清楚地理解反應(yīng)的過(guò)渡態(tài)。再次，適當(dāng)合成穩(wěn)定的過(guò)渡態(tài)類似物必須是可行的。因此，科學(xué)家們嘗試其他方法，以搜尋更有效的催化抗體。氨基酸殘基既可以共價(jià)鍵價(jià)參與酶催化，例如在酶的活性位點(diǎn)提供親核的和一般酸堿催化作用；也通過(guò)庫(kù)侖相互作用或通過(guò)螺旋—偶極子效應(yīng)，以靜電價(jià)作用參與酶催化。電荷互補(bǔ)作用也有助于免疫球蛋白所顯示的精妙的結(jié)合特異性。因此，最新的一項(xiàng)半抗原設(shè)計(jì)的策略是，采用這種靜電互補(bǔ)作用將半抗原發(fā)展成催化抗體。這種做法被稱為“誘導(dǎo)－轉(zhuǎn)換”策略。 采用這種方法產(chǎn)生的一種抗體可以催化酮類的b－消除(反應(yīng))。另一個(gè)酶催化反應(yīng)的組成部分是的反應(yīng)物排序到高能量的構(gòu)象。這種催化特別是涉及到單分子過(guò)程中的熵控制，并體現(xiàn)在酶的分支酸變位酶中。正如酶可通過(guò)獲取輔助因素來(lái)擴(kuò)大其催化能力，現(xiàn)在抗體也可進(jìn)行化學(xué)修飾，以增加20個(gè)天然氨基酸的功能。兩種方法已用于在抗體結(jié)合位點(diǎn)直接引入催化性官能團(tuán)：化學(xué)修飾法和位點(diǎn)特異性突變法?；瘜W(xué)修飾法 抗體已被插入天然或合成的催化劑到其結(jié)合位點(diǎn)，在抗體的領(lǐng)域里半抗原抗體被結(jié)合。這些催化劑包括過(guò)渡金屬配合物、輔助因素、堿或親核試劑。親核試劑通過(guò)在現(xiàn)有側(cè)鏈上的選擇性化學(xué)修飾被插入到抗體的結(jié)合位點(diǎn)。位點(diǎn)特異性突變法 一旦重要的結(jié)合位點(diǎn)的殘基已利用X射線晶體學(xué)方法準(zhǔn)確找到，它們就可以被其他氨基酸所取代并比較催化效率和結(jié)合的親和力。這種方法已用于在結(jié)構(gòu)明確的膽堿脂酶的活性位點(diǎn)上進(jìn)行修飾。該酶可水解膽堿的2,4二硝基苯酯。 鑒于生物催化的巨大利益，這并不奇怪，在工業(yè)中已經(jīng)快速見證（或發(fā)現(xiàn)）了具有“可調(diào)變的”催化活性的蛋白質(zhì)在相關(guān)的化學(xué)工業(yè)和制藥領(lǐng)域的（應(yīng)用）潛力。自1980年代中期出現(xiàn)催化抗體，催化抗體已可以催化70多個(gè)不同的化學(xué)反應(yīng)。這些反應(yīng)從酯或碳酸酯的水解反應(yīng)到碳碳鍵形成反應(yīng)，以及雙分子酰胺形成反應(yīng)；所以，其應(yīng)用于一般有機(jī)合成化學(xué)似乎是非常有前途的。對(duì)有機(jī)化學(xué)家而言，催化抗體比酶有很多優(yōu)勢(shì)。酶在合成中有很大的局限性。首先，他們只能對(duì)類似于‘天然’底物的化合物起作用，然后相當(dāng)?shù)偷挠H合性。其次，有許多化學(xué)反應(yīng)并沒有已知的酶催化劑。在這兩種情況下，對(duì)合成化學(xué)家而言，異酶更有用，因?yàn)樗鼈兪恰翱删幊袒摹??？杀划惷复呋姆磻?yīng)范圍看起來(lái)很有限；只有對(duì)那些給定的反應(yīng)過(guò)渡態(tài)足夠了解而且可以合成出適當(dāng)穩(wěn)定的反應(yīng)過(guò)渡態(tài)類似物的有限的反應(yīng)。也許這方面迄今最好的例子就是制造“Diels－Alderase”催化抗體。Diels－Alder反應(yīng)是有機(jī)化學(xué)中最有用的碳碳鍵成形過(guò)程之一，其中并沒有任何已知的酶催化劑。因此，用異酶加快這一反應(yīng)在催化抗體領(lǐng)域是具有重要里程碑意義的，并在化學(xué)合成中具有相當(dāng)?shù)臐摿Α４呋贵w的另一種用途是在手性合成。異酶已經(jīng)顯示可從內(nèi)消旋底物中制造同手性的產(chǎn)品，它們也可以利用對(duì)映體特異性脂酶的活性來(lái)拆分醇類消旋體混合物。雖然大多數(shù)異酶催化反應(yīng)已進(jìn)行小規(guī)模實(shí)驗(yàn)；但最新的一篇文獻(xiàn)表明，對(duì)映選擇性反應(yīng)可以在克級(jí)規(guī)模下完成，例如對(duì)映選擇性水解2芐基(或苯亞甲基)環(huán)戊烯基甲醚生成相應(yīng)的(S)()2芐基環(huán)戊酮。似乎只需再進(jìn)一步努力就可以把異酶應(yīng)用到生物反應(yīng)器中進(jìn)行公斤規(guī)模的生產(chǎn)。很顯然，盡管時(shí)間很短，催化抗體的應(yīng)用已發(fā)展很快，它在有機(jī)化學(xué)和藥學(xué)中的應(yīng)用已迫在眉睫(即將到來(lái))。異酶已顯示出具有酶樣和非酶樣的特點(diǎn)(與酶的相似性和相異性)，它們有能力使我們感到驚訝。從迄今為止的跡象來(lái)看，可以說(shuō)，催化抗體雖然它們可能還不能優(yōu)化已知的反應(yīng)，但它們能可以創(chuàng)造新的反應(yīng)。而這只是目前在創(chuàng)造這些新型生物催化劑的興趣中許多方面（或理由）之一。2藥物設(shè)計(jì)原理今天的藥物設(shè)計(jì)更多的是一種希望而不是成就。這意味著，先前認(rèn)識(shí)到的生物學(xué)與物理特性有關(guān)聯(lián)的廣泛應(yīng)用，期望仍未合成的藥理學(xué)成功的可能性可以預(yù)測(cè)出來(lái)。當(dāng)今使用的少數(shù)藥物完全是以這種方式發(fā)現(xiàn)的。膽堿酯酶抑制劑（醛肟），甲基吡啶，抗?jié)兯幬鬟涮娑『鸵恍┛拱籽〉目勾x劑都屬于這樣的例子。這種辦法的主要困難是不能預(yù)測(cè)藥物的毒性作用也不能幫助預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)或代謝情況。這些，當(dāng)然，作為生產(chǎn)的體外細(xì)胞或藥店成功的藥物治療作用的重要作用。我們的最大的努力常常被對(duì)造成生物或化學(xué)根本疾病的忽視所擊敗，我們淪落到像路易斯在他的一篇諷刺性雜文中所說(shuō)的‘半吊子技術(shù)’，涉及到了關(guān)于用于復(fù)雜的高代價(jià)的方法而對(duì)其基本原因不理解。治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，大多數(shù)惡性腫瘤和精神性疾病屬于這一類，與處理大多數(shù)的感染性細(xì)菌疾病以及像小兒麻痹的病毒性疾病的簡(jiǎn)單性形成鮮明的對(duì)比。盡管一些執(zhí)業(yè)藥物化學(xué)家及分子藥理學(xué)家仍然以傲慢和明顯的看不起的態(tài)度來(lái)看待在合理藥物設(shè)計(jì)投入方面，緩慢但而有前景的發(fā)展給出了新的希望，即該領(lǐng)域的進(jìn)步將不會(huì)慢于生物與物理化學(xué)應(yīng)用于人與動(dòng)物的藥理學(xué)。三維計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)突破性發(fā)展有希望進(jìn)入合理藥物設(shè)計(jì)時(shí)代。直到60年代初期，藥物設(shè)計(jì)是直觀的努力基于長(zhǎng)期的經(jīng)驗(yàn)、敏銳的觀察、意外的發(fā)現(xiàn)、純粹運(yùn)氣和很多堅(jiān)苦工作。 發(fā)現(xiàn)一種臨床有用的藥物的可能性不大，據(jù)估計(jì)要合成的從3000種到5000種藥物以便來(lái)制備一種實(shí)用藥物。隨著當(dāng)今更加嚴(yán)格的藥物安全管理，比如更加糟糕，花費(fèi)像火箭一樣躥升對(duì)新藥的引入延緩，達(dá)到了一個(gè)很危險(xiǎn)的程度。通常用于藥物開發(fā)的經(jīng)典方法是分子修飾——已經(jīng)證實(shí)了的先導(dǎo)化合物活性的類似物的設(shè)計(jì)。 指導(dǎo)方針是這樣的思想——分子結(jié)構(gòu)細(xì)小改變導(dǎo)致其生物學(xué)效應(yīng)細(xì)小的定量的改變。盡管這在緊密相關(guān)的一系列化合物中是事實(shí)，但是取決于微小改變的定義。把兩個(gè)非常小的氫原子加到麥角堿△位雙鍵上，消除了它們的子宮收縮活性，但在嗎啡中用較大的苯乙基取代NCH 增加了活性差不多十倍。僅對(duì)二乙嗪的側(cè)鏈延伸一個(gè)碳原子導(dǎo)致了氯丙嗪和現(xiàn)代精神病理學(xué)原理的發(fā)現(xiàn)。1983年對(duì)經(jīng)典藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)給出了一個(gè)歸納。從這些隨機(jī)的例子可以得出兩個(gè)結(jié)論。首先，僅是有機(jī)分子的結(jié)構(gòu)變化是毫無(wú)意義的，在結(jié)構(gòu)活動(dòng)關(guān)系(SAR)研究中，只要它物理化學(xué)的后果依然是未探測(cè)，并且它的行動(dòng)的分子的主要成分依然是已知。 構(gòu)造，在有機(jī)化工感覺，是僅貯藏庫(kù)，藥物活動(dòng)的至關(guān)重要的許多參量載體。 可從上面的例子以及無(wú)數(shù)的其它例子可得出的第二個(gè)結(jié)論是發(fā)現(xiàn)在量上是新的藥理效果的發(fā)現(xiàn)通常是不連續(xù)跳躍和很難預(yù)測(cè)的單調(diào)的一系列藥物類似物，即使有相當(dāng)復(fù)雜的方法。盡管藥物設(shè)計(jì)經(jīng)典方法有極大的成功，他們的不可預(yù)測(cè)性和極大量花費(fèi)的無(wú)用功已使得發(fā)展更高級(jí)預(yù)測(cè)能力的更合理的方法成為必要。以圖將藥物設(shè)計(jì)從藝術(shù)提高到科學(xué)上。該方法涉及一個(gè)未改變的活躍的先導(dǎo)化合物類似物，藥物化學(xué)家的專業(yè)知識(shí)與以前的要求一樣。然而在選擇結(jié)構(gòu)改變以用于合成的直觀過(guò)程已經(jīng)變得周到。使用高性能的計(jì)算機(jī)技術(shù)模型采用基于多種回歸分析以及