第八章細胞通信細胞生物學-資料下載頁
2025-04-04 23:48本頁面
【正文】 具有多方面的效應。依細胞類型不同，可能抑制細胞增殖、刺激胞外基質(zhì)合成、刺激骨骼的形成、通過趨化性吸引細胞和作為胚胎發(fā)育過程中 的誘導信號等。（三）受體酪氨酸磷酯酶受體酪氨酸磷酯酶（receptor tyrosine phosphatases）為單次跨膜蛋白受體，受體胞內(nèi)區(qū)具有蛋白酪氨酸磷酯酶的活性，胞外配體與受體結合激發(fā)該酶活性，使特異的胞內(nèi)信號蛋白的磷酸酪氨酸殘基去磷酸化，其作用是控制磷酸酪氨酸殘基的壽命，使靜止細胞具有較低的磷酸酪氨酸殘基的水平。它的作用不是簡單的與RPTK相反，可能與酪氨酸激酶一起協(xié)同工作，如參與細胞周期調(diào)控。白細胞表面的CD45屬這類受體，對具體配體的尚不了解。和酪氨酸激酶一樣存在胞質(zhì)酪氨酸磷酯酶。胞質(zhì)酪氨酸磷酯酶胞內(nèi)段具有兩個SH結構域，稱作SHP1和SHP2，通過SHP1可以與細胞因子受體連接，使Jak去磷酸化，SHP1結構域缺陷的老鼠，各類血細胞異常。說明胞質(zhì)酪氨酸磷酯酶與血細胞分化有關。（四）受體鳥苷酸環(huán)化酶受體鳥苷酸環(huán)化酶（receptor guanylate cyclase）是單次跨膜蛋白受體，胞外段是配體結合部位，胞內(nèi)段為鳥苷酸環(huán)化酶催化結構域。受體的配體心房排鈉肽（atrial natriuretic peptides，ANPs）和腦排鈉肽（brain natriuretic peptides，BNPs）。當血壓升高時，心房肌細胞分泌ANPs，促進腎細胞排水、排鈉，同時導致血管平滑肌細胞松弛，結果使血壓下降。介導ANP反應的受體分布在腎和血管平滑肌細胞表面。ANPs與受體結合直接激活胞內(nèi)段鳥苷酸環(huán)化酶的活性，使GTP轉(zhuǎn)化為cGMP，cGMP作為第二信使結合并激活依賴cGMP的蛋白激酶G（PKG），導致靶蛋白的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化而活化。除了與質(zhì)膜結合的鳥苷酸環(huán)化酶外，在細胞質(zhì)基質(zhì)中還存在可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶，它們是NO作用的靶酶，催化產(chǎn)生cGMP。（五）細胞因子受體超家族屬于酪氨酸激酶連接的受體（tyrosine kinase associated receptor）。細胞因子（cytokine），如：白介素（IL）、干擾素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、生長激素（GH）等，在造血細胞和免疫細胞通訊上起作用，這類細胞因子的受體為單次跨膜蛋白，本身不具有酶活性，但與配體結合后發(fā)生二聚化而激活，羅織或連接胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶（如，JAK），其信號途徑為JAK－STAT或RAS途徑。JAK（just another kinase或janus kinase）是一類非受體酪氨酸激酶家族，已發(fā)現(xiàn)四個成員，即JAK1 、JAK2 、JAK3 和TYK1，其結構不含SH2 、SH3，C段具有兩個相連的激酶區(qū)。JAK的底物為STAT，即信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT），具有SH2和SH3兩類結構域。STAT被JAK磷酸化后發(fā)生二聚化，然后穿過核膜進入核內(nèi)調(diào)節(jié)相關基因的表達，這條信號通路稱為JAKSTAT途徑（圖830），可概括如下： 配體與受體結合導致受體二聚化； 二聚化受體激活JAK； JAK將STAT磷酸化； STAT形成二聚體，暴露出入核信號； STAT進入核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因表達。第三節(jié) 胞內(nèi)受體介導的信號傳導細胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白（圖831）。在細胞內(nèi)，受體與抑制性蛋白（如Hsp90）結合形成復合物，處于非活化狀態(tài)。配體（如皮質(zhì)醇）與受體結合，將導致抑制性蛋白從復合物上解離下來，從而使受體暴露出DNA結合位點而被激活。這類受體一般都有三個結構域：位于C端的激素結合位點，位于中部富含Cys、具有鋅指結構的DNA或Hsp90結合位點，以及位于N端的轉(zhuǎn)錄激活結構域。甾類激素分子是化學結構相似的親脂性小分子，分子相對質(zhì)量為300Da左右，可以通過簡單擴散跨越質(zhì)膜進入細胞內(nèi)。每種類型的甾類激素與細胞質(zhì)內(nèi)各自的受體蛋白結合，形成激素受體復合物，并能穿過核孔進入細胞核內(nèi)，激素和受體的結合導致受體蛋白構象的改變，提高了受體與DNA的結合能力，激活的受體通過結合于特異的DNA序列調(diào)節(jié)基因表達。受體與DNA序列的結合已得到實驗證實，結合序列是受體依賴的轉(zhuǎn)錄增強子，這種結合可增加某些相鄰基因的轉(zhuǎn)錄水平。甾類激素誘導的基因活化分為兩個階段：①直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄的初級反應階段，發(fā)生迅速；②初級反應的基因產(chǎn)物再活化其他基因產(chǎn)生延遲的次級反應，對初級反應起放大作用。如果蠅注射蛻皮激素后僅5～10min便可誘導唾腺染色體上6個部位的RNA轉(zhuǎn)錄，再過一段時間至少有100個部位合成RNA，致使大量合成次級反應所特有的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。這類激素作用通常表現(xiàn)為如影響細胞分化等長期的生物學效應。甲狀腺素和雌激素也是親脂性小分子，其受體位于細胞核內(nèi)，作用機理與甾類激素相同。也有個別的親脂性小分子，如前列腺素，其受體在細胞膜上。NO是另一種可進入細胞內(nèi)部的信號分子，能快速透過細胞膜，作用于鄰近細胞。R．Furchgott等三位美國科學家因發(fā)現(xiàn)NO作為信號分子而獲得1998年諾貝爾醫(yī)學與生理學獎。血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)細胞是NO的生成細胞，NO的生成由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化，以L精氨酸為底物，以還原型輔酶Ⅱ（NADPH）作為電子供體，生成NO和L瓜氨酸。NO沒有專門的儲存及釋放調(diào)節(jié)機制，靶細胞上NO的多少直接與NO的合成有關。血管內(nèi)皮細胞接受乙酰膽堿，引起胞內(nèi)Ca2+濃度升高，激活一氧化氮合酶，細胞釋放NO，NO擴散進入平滑肌細胞，與胞質(zhì)鳥苷酸環(huán)化酶（GTPcyclase，GC）活性中心的Fe2＋結合，改變酶的構象（圖832），導致酶活性的增強和cGMP合成增多（圖833）。cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+離子濃度。引起血管平滑肌的舒張，血管擴張、血流通暢。硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO，可舒張血管，減輕心臟負荷和心肌的需氧量 。8 /
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