第八章細(xì)胞通信細(xì)胞生物學(xué)-資料下載頁(yè)
2025-04-04 23:48本頁(yè)面
【正文】 具有多方面的效應(yīng)。依細(xì)胞類(lèi)型不同，可能抑制細(xì)胞增殖、刺激胞外基質(zhì)合成、刺激骨骼的形成、通過(guò)趨化性吸引細(xì)胞和作為胚胎發(fā)育過(guò)程中 的誘導(dǎo)信號(hào)等。（三）受體酪氨酸磷酯酶受體酪氨酸磷酯酶（receptor tyrosine phosphatases）為單次跨膜蛋白受體，受體胞內(nèi)區(qū)具有蛋白酪氨酸磷酯酶的活性，胞外配體與受體結(jié)合激發(fā)該酶活性，使特異的胞內(nèi)信號(hào)蛋白的磷酸酪氨酸殘基去磷酸化，其作用是控制磷酸酪氨酸殘基的壽命，使靜止細(xì)胞具有較低的磷酸酪氨酸殘基的水平。它的作用不是簡(jiǎn)單的與RPTK相反，可能與酪氨酸激酶一起協(xié)同工作，如參與細(xì)胞周期調(diào)控。白細(xì)胞表面的CD45屬這類(lèi)受體，對(duì)具體配體的尚不了解。和酪氨酸激酶一樣存在胞質(zhì)酪氨酸磷酯酶。胞質(zhì)酪氨酸磷酯酶胞內(nèi)段具有兩個(gè)SH結(jié)構(gòu)域，稱(chēng)作SHP1和SHP2，通過(guò)SHP1可以與細(xì)胞因子受體連接，使Jak去磷酸化，SHP1結(jié)構(gòu)域缺陷的老鼠，各類(lèi)血細(xì)胞異常。說(shuō)明胞質(zhì)酪氨酸磷酯酶與血細(xì)胞分化有關(guān)。（四）受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（receptor guanylate cyclase）是單次跨膜蛋白受體，胞外段是配體結(jié)合部位，胞內(nèi)段為鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶催化結(jié)構(gòu)域。受體的配體心房排鈉肽（atrial natriuretic peptides，ANPs）和腦排鈉肽（brain natriuretic peptides，BNPs）。當(dāng)血壓升高時(shí)，心房肌細(xì)胞分泌ANPs，促進(jìn)腎細(xì)胞排水、排鈉，同時(shí)導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞松弛，結(jié)果使血壓下降。介導(dǎo)ANP反應(yīng)的受體分布在腎和血管平滑肌細(xì)胞表面。ANPs與受體結(jié)合直接激活胞內(nèi)段鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的活性，使GTP轉(zhuǎn)化為cGMP，cGMP作為第二信使結(jié)合并激活依賴cGMP的蛋白激酶G（PKG），導(dǎo)致靶蛋白的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化而活化。除了與質(zhì)膜結(jié)合的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶外，在細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中還存在可溶性的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，它們是NO作用的靶酶，催化產(chǎn)生cGMP。（五）細(xì)胞因子受體超家族屬于酪氨酸激酶連接的受體（tyrosine kinase associated receptor）。細(xì)胞因子（cytokine），如：白介素（IL）、干擾素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、生長(zhǎng)激素（GH）等，在造血細(xì)胞和免疫細(xì)胞通訊上起作用，這類(lèi)細(xì)胞因子的受體為單次跨膜蛋白，本身不具有酶活性，但與配體結(jié)合后發(fā)生二聚化而激活，羅織或連接胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶（如，JAK），其信號(hào)途徑為JAK－STAT或RAS途徑。JAK（just another kinase或janus kinase）是一類(lèi)非受體酪氨酸激酶家族，已發(fā)現(xiàn)四個(gè)成員，即JAK1 、JAK2 、JAK3 和TYK1，其結(jié)構(gòu)不含SH2 、SH3，C段具有兩個(gè)相連的激酶區(qū)。JAK的底物為STAT，即信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT），具有SH2和SH3兩類(lèi)結(jié)構(gòu)域。STAT被JAK磷酸化后發(fā)生二聚化，然后穿過(guò)核膜進(jìn)入核內(nèi)調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，這條信號(hào)通路稱(chēng)為JAKSTAT途徑（圖830），可概括如下： 配體與受體結(jié)合導(dǎo)致受體二聚化； 二聚化受體激活JAK； JAK將STAT磷酸化； STAT形成二聚體，暴露出入核信號(hào)； STAT進(jìn)入核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。第三節(jié) 胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白（圖831）。在細(xì)胞內(nèi)，受體與抑制性蛋白（如Hsp90）結(jié)合形成復(fù)合物，處于非活化狀態(tài)。配體（如皮質(zhì)醇）與受體結(jié)合，將導(dǎo)致抑制性蛋白從復(fù)合物上解離下來(lái)，從而使受體暴露出DNA結(jié)合位點(diǎn)而被激活。這類(lèi)受體一般都有三個(gè)結(jié)構(gòu)域：位于C端的激素結(jié)合位點(diǎn)，位于中部富含Cys、具有鋅指結(jié)構(gòu)的DNA或Hsp90結(jié)合位點(diǎn)，以及位于N端的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域。甾類(lèi)激素分子是化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的親脂性小分子，分子相對(duì)質(zhì)量為300Da左右，可以通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散跨越質(zhì)膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。每種類(lèi)型的甾類(lèi)激素與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)各自的受體蛋白結(jié)合，形成激素受體復(fù)合物，并能穿過(guò)核孔進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，激素和受體的結(jié)合導(dǎo)致受體蛋白構(gòu)象的改變，提高了受體與DNA的結(jié)合能力，激活的受體通過(guò)結(jié)合于特異的DNA序列調(diào)節(jié)基因表達(dá)。受體與DNA序列的結(jié)合已得到實(shí)驗(yàn)證實(shí)，結(jié)合序列是受體依賴的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子，這種結(jié)合可增加某些相鄰基因的轉(zhuǎn)錄水平。甾類(lèi)激素誘導(dǎo)的基因活化分為兩個(gè)階段：①直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄的初級(jí)反應(yīng)階段，發(fā)生迅速；②初級(jí)反應(yīng)的基因產(chǎn)物再活化其他基因產(chǎn)生延遲的次級(jí)反應(yīng)，對(duì)初級(jí)反應(yīng)起放大作用。如果蠅注射蛻皮激素后僅5～10min便可誘導(dǎo)唾腺染色體上6個(gè)部位的RNA轉(zhuǎn)錄，再過(guò)一段時(shí)間至少有100個(gè)部位合成RNA，致使大量合成次級(jí)反應(yīng)所特有的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。這類(lèi)激素作用通常表現(xiàn)為如影響細(xì)胞分化等長(zhǎng)期的生物學(xué)效應(yīng)。甲狀腺素和雌激素也是親脂性小分子，其受體位于細(xì)胞核內(nèi)，作用機(jī)理與甾類(lèi)激素相同。也有個(gè)別的親脂性小分子，如前列腺素，其受體在細(xì)胞膜上。NO是另一種可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部的信號(hào)分子，能快速透過(guò)細(xì)胞膜，作用于鄰近細(xì)胞。R．Furchgott等三位美國(guó)科學(xué)家因發(fā)現(xiàn)NO作為信號(hào)分子而獲得1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)。血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞是NO的生成細(xì)胞，NO的生成由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化，以L精氨酸為底物，以還原型輔酶Ⅱ（NADPH）作為電子供體，生成NO和L瓜氨酸。NO沒(méi)有專(zhuān)門(mén)的儲(chǔ)存及釋放調(diào)節(jié)機(jī)制，靶細(xì)胞上NO的多少直接與NO的合成有關(guān)。血管內(nèi)皮細(xì)胞接受乙酰膽堿，引起胞內(nèi)Ca2+濃度升高，激活一氧化氮合酶，細(xì)胞釋放NO，NO擴(kuò)散進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，與胞質(zhì)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GTPcyclase，GC）活性中心的Fe2＋結(jié)合，改變酶的構(gòu)象（圖832），導(dǎo)致酶活性的增強(qiáng)和cGMP合成增多（圖833）。cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+離子濃度。引起血管平滑肌的舒張，血管擴(kuò)張、血流通暢。硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO，可舒張血管，減輕心臟負(fù)荷和心肌的需氧量 。8 /
化學(xué)相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1