第八章細(xì)胞通信細(xì)胞生物學(xué)(編輯修改稿)
2025-05-01 23:48 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 位點(diǎn)，使激素受體復(fù)合物與Gs結(jié)合，Gs的α亞基構(gòu)象改變，從而排斥GDP，結(jié)合GTP而活化，使三聚體Gs蛋白解離出α亞基和βγ基復(fù)合物，并暴露出α亞基與腺苷酸環(huán)化酶的結(jié)合位點(diǎn)；結(jié)合GTP的α亞基與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合，使之活化，并將ATP轉(zhuǎn)化為cAMP。隨著GTP的水解α亞基恢復(fù)原來(lái)的構(gòu)象并導(dǎo)致與腺苷酸環(huán)化酶解離，終止腺苷酸環(huán)化酶的活化作用。α亞基與βγ亞基重新結(jié)合，使細(xì)胞回復(fù)到靜止?fàn)顟B(tài)。活化的βγ亞基復(fù)合物也可直接激活胞內(nèi)靶分子，具有傳遞信號(hào)的功能，如心肌細(xì)胞中G蛋白耦聯(lián)受體在結(jié)合乙酰膽堿刺激下，活化的βγ亞基復(fù)合物能開(kāi)啟質(zhì)膜上的K+通道，改變心肌細(xì)胞的膜電位。此外βγ亞基復(fù)合物也能與膜上的效應(yīng)酶結(jié)合，對(duì)結(jié)合GTP的α亞基起協(xié)同或拮抗作用?；魜y毒素能催化ADP核糖基共價(jià)結(jié)合到Gs的α亞基上，致使α亞基喪失GTP酶的活性，結(jié)果GTP永久結(jié)合在Gs的α亞基上，使α亞基處于持續(xù)活化狀態(tài)，腺苷酸環(huán)化酶永久性活化。導(dǎo)致霍亂病患者細(xì)胞內(nèi)Na+和水持續(xù)外流，產(chǎn)生嚴(yán)重腹瀉而脫水。該信號(hào)途徑涉及的反應(yīng)鏈可表示為：激素→G蛋白耦聯(lián)受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→依賴cAMP的蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白→基因轉(zhuǎn)錄（圖817）。不同細(xì)胞對(duì)cAMP信號(hào)途徑的反應(yīng)速度不同，在肌肉細(xì)胞1秒鐘之內(nèi)可啟動(dòng)糖原降解為葡糖1磷酸（圖818），而抑制糖原的合成。在某些分泌細(xì)胞，需要幾個(gè)小時(shí)，激活的PKA 進(jìn)入細(xì)胞核，將CRE結(jié)合蛋白磷酸化，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)。CRE（cAMP response element ）是DNA上的調(diào)節(jié)區(qū)域（圖819）。Gi調(diào)節(jié)模型Gi對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用可通過(guò)兩個(gè)途徑：①通過(guò)α亞基與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合，直接抑制酶的活性；②通過(guò)βγ亞基復(fù)合物與游離Gs的α亞基結(jié)合，阻斷Gs的α亞基對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的活化（圖820）。百日咳毒素催化Gi的α亞基ADP核糖基化，結(jié)果降低了GTP與Gi的α亞基結(jié)合的水平，使Gi的α亞基不能活化，從而阻斷了Ri受體對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，但尚不能解釋百日咳癥狀與這種作用機(jī)理有關(guān)。（二）磷脂酰肌醇途徑在磷脂酰肌醇信號(hào)通路中胞外信號(hào)分子與細(xì)胞表面G蛋白耦聯(lián)型受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶C（PLCβ），使質(zhì)膜上4，5二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―G）兩個(gè)第二信使，胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)（圖821），這一信號(hào)系統(tǒng)又稱為“雙信使系統(tǒng)”（double messenger system）。IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3配體門(mén)鈣通道結(jié)合，開(kāi)啟鈣通道，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高。激活各類(lèi)依賴鈣離子的蛋白。用Ca2+載體離子霉素（ionomycin）處理細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生類(lèi)似的結(jié)果（圖822）。DG結(jié)合于質(zhì)膜上，可活化與質(zhì)膜結(jié)合的蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）。PKC以非活性形式分布于細(xì)胞溶質(zhì)中，當(dāng)細(xì)胞接受刺激，產(chǎn)生IP3，使Ca2+濃度升高，PKC便轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被DG活化（圖822），PKC可以使蛋白質(zhì)的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化是不同的細(xì)胞產(chǎn)生不同的反應(yīng)，如細(xì)胞分泌、肌肉收縮、細(xì)胞增殖和分化等。DG的作用可用佛波醇酯（phorbol ester）模擬。Ca2+活化各種Ca2+結(jié)合蛋白引起細(xì)胞反應(yīng)，鈣調(diào)素（calmodulin，CaM）由單一肽鏈構(gòu)成，具有四個(gè)鈣離子結(jié)合部位。結(jié)合鈣離子發(fā)生構(gòu)象改變，可激活鈣調(diào)素依賴性激酶（CaMKinase）。細(xì)胞對(duì)Ca2+的反應(yīng)取決于細(xì)胞內(nèi)鈣結(jié)合蛋白和鈣調(diào)素依賴性激酶的種類(lèi)。如：在哺乳類(lèi)腦神經(jīng)元突觸處鈣調(diào)素依賴性激酶Ⅱ十分豐富，與記憶形成有關(guān)。該蛋白發(fā)生點(diǎn)突變的小鼠表現(xiàn)出明顯的記憶無(wú)能。IP3信號(hào)的終止是通過(guò)去磷酸化形成IP2，或被磷酸化形成IP4。Ca2+由質(zhì)膜上的Ca2+泵和Na+Ca2+交換器將抽出細(xì)胞，或由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵抽進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（圖823）。DG通過(guò)兩種途徑終止其信使作用：一是被DG激酶磷酸化成為磷脂酸，進(jìn)入磷脂酰肌醇循環(huán)；二是被DG酯酶水解成單酯酰甘油。由于DG代謝周期很短，不可能長(zhǎng)期維持PKC活性，而細(xì)胞增殖或分化行為的變化又要求PKC長(zhǎng)期活性所產(chǎn)生的效應(yīng)。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)另一種DG生成途徑，即由磷脂酶催化質(zhì)膜上的磷脂酰膽堿斷裂產(chǎn)生的DG，用來(lái)維持PKC的長(zhǎng)期效應(yīng)。（三）其它G蛋白偶聯(lián)型受體1．化學(xué)感受器中的G蛋白氣味分子與化學(xué)感受器中的G蛋白偶聯(lián)型受體結(jié)合，可激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP，開(kāi)啟cAMP門(mén)控陽(yáng)離子通道（cAMPgated cation channel），引起鈉離子內(nèi)流，膜去極化，產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)，最終形成嗅覺(jué)或味覺(jué)。2．視覺(jué)感受器中的G蛋白黑暗條件下視桿細(xì)胞(或視錐細(xì)胞)中cGMP濃度較高，cGMP門(mén)控鈉離子通道開(kāi)放，鈉離子內(nèi)流，引起膜去極化，突觸持續(xù)向次級(jí)神經(jīng)元釋放遞質(zhì)。視紫紅質(zhì)（rhodopsin, Rh）為7次跨膜蛋白，含一個(gè)11順視黃醛。是視覺(jué)感受器中的G蛋白偶聯(lián)型受體，光照使Rh視黃醛的構(gòu)象變?yōu)榉词剑琑h分解為視黃醛和視蛋白（opsin），構(gòu)象改變的視蛋白激活G蛋白（transducin, Gt），G蛋白激活cGMP磷酸二酯酶，將細(xì)胞中的cGMP水解。從而關(guān)閉鈉通道，引起細(xì)胞超極化，產(chǎn)生視覺(jué)?？梢?jiàn)胞內(nèi)cGMP水平下降的負(fù)效應(yīng)信號(hào)起傳遞光刺激的作用（圖824）。視覺(jué)感受器的換能反映可表述為：光信號(hào)→Rh激活→Gt活化→cGMP磷酸二酯酶激活→胞內(nèi)cGMP減少→Na+離子通道關(guān)閉→離子濃度下降→膜超極化→神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少→視覺(jué)反應(yīng)。（四） 小G蛋白小G蛋白（Small G Protein）因分子量只有20~30KD而得名，同樣具有GTP酶活性，在多種細(xì)胞反應(yīng)中具有開(kāi)關(guān)作用。第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白是Ras，它是ras基因[5]的產(chǎn)物。其它的還有Rho，SEC4，YPT1等，微管蛋白β亞基也是一種小G蛋白。小G蛋白的共同特點(diǎn)是，當(dāng)結(jié)合了GTP時(shí)即成為活化形式，這時(shí)可作用于下游分子使之活化，而當(dāng)GTP水解成為GDP時(shí)（自身為GTP酶）則回復(fù)到非活化狀態(tài)。這一點(diǎn)與Gα類(lèi)似，但是小G蛋白的分子量明顯低于Gα。 在細(xì)胞中存在著一些專(zhuān)門(mén)控制小G蛋白
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