第八章細胞通信細胞生物學(編輯修改稿)
2025-05-01 23:48 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 位點，使激素受體復合物與Gs結合，Gs的α亞基構象改變，從而排斥GDP，結合GTP而活化，使三聚體Gs蛋白解離出α亞基和βγ基復合物，并暴露出α亞基與腺苷酸環(huán)化酶的結合位點；結合GTP的α亞基與腺苷酸環(huán)化酶結合，使之活化，并將ATP轉化為cAMP。隨著GTP的水解α亞基恢復原來的構象并導致與腺苷酸環(huán)化酶解離，終止腺苷酸環(huán)化酶的活化作用。α亞基與βγ亞基重新結合，使細胞回復到靜止狀態(tài)?；罨摩娄脕喕鶑秃衔镆部芍苯蛹せ畎麅?nèi)靶分子，具有傳遞信號的功能，如心肌細胞中G蛋白耦聯(lián)受體在結合乙酰膽堿刺激下，活化的βγ亞基復合物能開啟質膜上的K+通道，改變心肌細胞的膜電位。此外βγ亞基復合物也能與膜上的效應酶結合，對結合GTP的α亞基起協(xié)同或拮抗作用?；魜y毒素能催化ADP核糖基共價結合到Gs的α亞基上，致使α亞基喪失GTP酶的活性，結果GTP永久結合在Gs的α亞基上，使α亞基處于持續(xù)活化狀態(tài)，腺苷酸環(huán)化酶永久性活化。導致霍亂病患者細胞內(nèi)Na+和水持續(xù)外流，產(chǎn)生嚴重腹瀉而脫水。該信號途徑涉及的反應鏈可表示為：激素→G蛋白耦聯(lián)受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→依賴cAMP的蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白→基因轉錄（圖817）。不同細胞對cAMP信號途徑的反應速度不同，在肌肉細胞1秒鐘之內(nèi)可啟動糖原降解為葡糖1磷酸（圖818），而抑制糖原的合成。在某些分泌細胞，需要幾個小時，激活的PKA 進入細胞核，將CRE結合蛋白磷酸化，調(diào)節(jié)相關基因的表達。CRE（cAMP response element ）是DNA上的調(diào)節(jié)區(qū)域（圖819）。Gi調(diào)節(jié)模型Gi對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用可通過兩個途徑：①通過α亞基與腺苷酸環(huán)化酶結合，直接抑制酶的活性；②通過βγ亞基復合物與游離Gs的α亞基結合，阻斷Gs的α亞基對腺苷酸環(huán)化酶的活化（圖820）。百日咳毒素催化Gi的α亞基ADP核糖基化，結果降低了GTP與Gi的α亞基結合的水平，使Gi的α亞基不能活化，從而阻斷了Ri受體對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，但尚不能解釋百日咳癥狀與這種作用機理有關。（二）磷脂酰肌醇途徑在磷脂酰肌醇信號通路中胞外信號分子與細胞表面G蛋白耦聯(lián)型受體結合，激活質膜上的磷脂酶C（PLCβ），使質膜上4，5二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―G）兩個第二信使，胞外信號轉換為胞內(nèi)信號（圖821），這一信號系統(tǒng)又稱為“雙信使系統(tǒng)”（double messenger system）。IP3與內(nèi)質網(wǎng)上的IP3配體門鈣通道結合，開啟鈣通道，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高。激活各類依賴鈣離子的蛋白。用Ca2+載體離子霉素（ionomycin）處理細胞會產(chǎn)生類似的結果（圖822）。DG結合于質膜上，可活化與質膜結合的蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）。PKC以非活性形式分布于細胞溶質中，當細胞接受刺激，產(chǎn)生IP3，使Ca2+濃度升高，PKC便轉位到質膜內(nèi)表面，被DG活化（圖822），PKC可以使蛋白質的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化是不同的細胞產(chǎn)生不同的反應，如細胞分泌、肌肉收縮、細胞增殖和分化等。DG的作用可用佛波醇酯（phorbol ester）模擬。Ca2+活化各種Ca2+結合蛋白引起細胞反應，鈣調(diào)素（calmodulin，CaM）由單一肽鏈構成，具有四個鈣離子結合部位。結合鈣離子發(fā)生構象改變，可激活鈣調(diào)素依賴性激酶（CaMKinase）。細胞對Ca2+的反應取決于細胞內(nèi)鈣結合蛋白和鈣調(diào)素依賴性激酶的種類。如：在哺乳類腦神經(jīng)元突觸處鈣調(diào)素依賴性激酶Ⅱ十分豐富，與記憶形成有關。該蛋白發(fā)生點突變的小鼠表現(xiàn)出明顯的記憶無能。IP3信號的終止是通過去磷酸化形成IP2，或被磷酸化形成IP4。Ca2+由質膜上的Ca2+泵和Na+Ca2+交換器將抽出細胞，或由內(nèi)質網(wǎng)膜上的鈣泵抽進內(nèi)質網(wǎng)（圖823）。DG通過兩種途徑終止其信使作用：一是被DG激酶磷酸化成為磷脂酸，進入磷脂酰肌醇循環(huán)；二是被DG酯酶水解成單酯酰甘油。由于DG代謝周期很短，不可能長期維持PKC活性，而細胞增殖或分化行為的變化又要求PKC長期活性所產(chǎn)生的效應?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)另一種DG生成途徑，即由磷脂酶催化質膜上的磷脂酰膽堿斷裂產(chǎn)生的DG，用來維持PKC的長期效應。（三）其它G蛋白偶聯(lián)型受體1．化學感受器中的G蛋白氣味分子與化學感受器中的G蛋白偶聯(lián)型受體結合，可激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP，開啟cAMP門控陽離子通道（cAMPgated cation channel），引起鈉離子內(nèi)流，膜去極化，產(chǎn)生神經(jīng)沖動，最終形成嗅覺或味覺。2．視覺感受器中的G蛋白黑暗條件下視桿細胞(或視錐細胞)中cGMP濃度較高，cGMP門控鈉離子通道開放，鈉離子內(nèi)流，引起膜去極化，突觸持續(xù)向次級神經(jīng)元釋放遞質。視紫紅質（rhodopsin, Rh）為7次跨膜蛋白，含一個11順視黃醛。是視覺感受器中的G蛋白偶聯(lián)型受體，光照使Rh視黃醛的構象變?yōu)榉词剑琑h分解為視黃醛和視蛋白（opsin），構象改變的視蛋白激活G蛋白（transducin, Gt），G蛋白激活cGMP磷酸二酯酶，將細胞中的cGMP水解。從而關閉鈉通道，引起細胞超極化，產(chǎn)生視覺?？梢姲麅?nèi)cGMP水平下降的負效應信號起傳遞光刺激的作用（圖824）。視覺感受器的換能反映可表述為：光信號→Rh激活→Gt活化→cGMP磷酸二酯酶激活→胞內(nèi)cGMP減少→Na+離子通道關閉→離子濃度下降→膜超極化→神經(jīng)遞質釋放減少→視覺反應。（四） 小G蛋白小G蛋白（Small G Protein）因分子量只有20~30KD而得名，同樣具有GTP酶活性，在多種細胞反應中具有開關作用。第一個被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白是Ras，它是ras基因[5]的產(chǎn)物。其它的還有Rho，SEC4，YPT1等，微管蛋白β亞基也是一種小G蛋白。小G蛋白的共同特點是，當結合了GTP時即成為活化形式，這時可作用于下游分子使之活化，而當GTP水解成為GDP時（自身為GTP酶）則回復到非活化狀態(tài)。這一點與Gα類似，但是小G蛋白的分子量明顯低于Gα。 在細胞中存在著一些專門控制小G蛋白
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