第八章細(xì)胞通信細(xì)胞生物學(xué)(參考版)
2025-04-07 23:48本頁面
【正文】 8 / 8。引起血管平滑肌的舒張，血管擴(kuò)張、血流通暢。血管內(nèi)皮細(xì)胞接受乙酰膽堿，引起胞內(nèi)Ca2+濃度升高，激活一氧化氮合酶，細(xì)胞釋放NO，NO擴(kuò)散進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，與胞質(zhì)鳥苷酸環(huán)化酶（GTPcyclase，GC）活性中心的Fe2＋結(jié)合，改變酶的構(gòu)象（圖832），導(dǎo)致酶活性的增強(qiáng)和cGMP合成增多（圖833）。血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞是NO的生成細(xì)胞，NO的生成由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化，以L精氨酸為底物，以還原型輔酶Ⅱ（NADPH）作為電子供體，生成NO和L瓜氨酸。NO是另一種可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部的信號分子，能快速透過細(xì)胞膜，作用于鄰近細(xì)胞。甲狀腺素和雌激素也是親脂性小分子，其受體位于細(xì)胞核內(nèi)，作用機(jī)理與甾類激素相同。如果蠅注射蛻皮激素后僅5～10min便可誘導(dǎo)唾腺染色體上6個部位的RNA轉(zhuǎn)錄，再過一段時間至少有100個部位合成RNA，致使大量合成次級反應(yīng)所特有的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。受體與DNA序列的結(jié)合已得到實(shí)驗證實(shí)，結(jié)合序列是受體依賴的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子，這種結(jié)合可增加某些相鄰基因的轉(zhuǎn)錄水平。甾類激素分子是化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的親脂性小分子，分子相對質(zhì)量為300Da左右，可以通過簡單擴(kuò)散跨越質(zhì)膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。配體（如皮質(zhì)醇）與受體結(jié)合，將導(dǎo)致抑制性蛋白從復(fù)合物上解離下來，從而使受體暴露出DNA結(jié)合位點(diǎn)而被激活。 胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白（圖831）。 STAT進(jìn)入核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。 JAK將STAT磷酸化； 配體與受體結(jié)合導(dǎo)致受體二聚化；JAK的底物為STAT，即信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT），具有SH2和SH3兩類結(jié)構(gòu)域。細(xì)胞因子（cytokine），如：白介素（IL）、干擾素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、生長激素（GH）等，在造血細(xì)胞和免疫細(xì)胞通訊上起作用，這類細(xì)胞因子的受體為單次跨膜蛋白，本身不具有酶活性，但與配體結(jié)合后發(fā)生二聚化而激活，羅織或連接胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶（如，JAK），其信號途徑為JAK－STAT或RAS途徑。除了與質(zhì)膜結(jié)合的鳥苷酸環(huán)化酶外，在細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中還存在可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶，它們是NO作用的靶酶，催化產(chǎn)生cGMP。介導(dǎo)ANP反應(yīng)的受體分布在腎和血管平滑肌細(xì)胞表面。受體的配體心房排鈉肽（atrial natriuretic peptides，ANPs）和腦排鈉肽（brain natriuretic peptides，BNPs）。說明胞質(zhì)酪氨酸磷酯酶與血細(xì)胞分化有關(guān)。和酪氨酸激酶一樣存在胞質(zhì)酪氨酸磷酯酶。它的作用不是簡單的與RPTK相反，可能與酪氨酸激酶一起協(xié)同工作，如參與細(xì)胞周期調(diào)控。依細(xì)胞類型不同，可能抑制細(xì)胞增殖、刺激胞外基質(zhì)合成、刺激骨骼的形成、通過趨化性吸引細(xì)胞和作為胚胎發(fā)育過程中 的誘導(dǎo)信號等。（transforming growth factorβs，TGFβs。（二）受體絲氨酸/蘇氨酸激酶受體絲氨酸/蘇氨酸激酶（receptor serine/threonine kinases）是單次跨膜蛋白受體，在胞內(nèi)區(qū)具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，該受體以異二聚體行使功能。②激活磷脂酰肌醇依賴性激酶PKD1（phosphoinositol dependent kinase），PKD1激活轉(zhuǎn)位到膜上的蛋白激酶B（PKB，一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，如Akt）。其信號通路主要有：①通過激活BTK（Bruton39。如磷脂酰肌醇3激酶（phosphotidylinositol 3kinase, PI3K）。RPTKRas信號通路可概括如下：配體→RPTK→adaptor→GEF→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→進(jìn)入細(xì)胞核→轉(zhuǎn)錄因子→基因表達(dá)。MAPK為有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK），屬絲氨酸/蘇氨酸殘激酶。Ras蛋白與Raf的N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合并使其激活，Raf是絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶（又稱MAPKKK）活化的Raf結(jié)合并磷酸化另一種蛋白激酶MAPKK，使其活化。Ras蛋白要釋放GDP，結(jié)合GTP的才能激活，GDP的釋放需要鳥苷酸交換因子（GEF，如Sos）參與；Sos有SH3結(jié)構(gòu)域，但沒有SH2結(jié)構(gòu)域，因此不能直接和受體結(jié)合，需要接頭蛋白（如Grb2）的連接，接頭蛋白通過SH2與受體的磷酸酪氨酸殘基結(jié)合，再通過SH3與Sos結(jié)合，Sos與膜上的Ras接觸，從而活化Ras。PH結(jié)構(gòu)域（Pleckstrin Homology 結(jié)構(gòu)域）：約100~120個氨基酸組成，可以與膜上磷脂類分子PIPPIPIP3等結(jié)合，使含PH結(jié)構(gòu)域蛋白由細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜上。與細(xì)胞信號分子識別有關(guān)的結(jié)構(gòu)域主要有：SH2結(jié)構(gòu)域（Src Homology 2 結(jié)構(gòu)域）：約100個氨基酸組成，介導(dǎo)信號分子與含磷酸酪氨酸的蛋白分子結(jié)合。信號分子間的識別結(jié)構(gòu)域信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中存在著一些大約由50~100個氨基酸構(gòu)成的結(jié)構(gòu)域，它們在不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中具有很高的同源性。配體（如EGF）在胞外與受體結(jié)合并引起構(gòu)象變化，導(dǎo)致受體二聚化（dimerization）形成同源或異源二聚體，在二聚體內(nèi)彼此相互磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基，激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶活性。受體酪氨酸激酶（receptor protein tyrosine kinases，RPTKs）的胞外區(qū)是結(jié)合配體結(jié)構(gòu)域，配體是可溶性或膜結(jié)合的多肽或蛋白類激素，包括胰島素和多種生長因子。已知六類：①受體酪氨酸激酶、②酪氨酸激酶連接的受體、③受體酪氨酸磷脂酶、④受體絲氨酸/蘇氨酸激酶⑤受體鳥苷酸環(huán)化酶、⑥組氨酸激酶連接的受體（與細(xì)菌的趨化性有關(guān)）。三、酶耦聯(lián)型受體酶偶聯(lián)型受體（enzyme linked receptor）分為兩類，其一是本身具有激酶活性，如肽類生長
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