【正文】 究工作，其次要進(jìn)行新包裝下的密封性考察，再者要進(jìn)行新包裝下的穩(wěn)定性考察，其中需結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)和包裝材料特點(diǎn)考慮必要的相容性研究。1變更大容量注射液包材時(shí)，對(duì)于不同規(guī)格的同一產(chǎn)品，如何開(kāi)展研究，是否需要進(jìn)行所有規(guī)格的考察？【答】對(duì)于大容量注射劑，變更包材需考慮進(jìn)行的研究工作有：包材和產(chǎn)品的相容性研究、新包裝下的滅菌工藝驗(yàn)證、新包裝下的穩(wěn)定性研究。對(duì)于相容性考察，可考慮采用其中一個(gè)規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行。對(duì)于滅菌工藝驗(yàn)證，熱分布試驗(yàn)可采用其中一個(gè)規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行，但是由于濃度不同熱穿透能力會(huì)有差別，熱穿透試驗(yàn)和生物指示劑試驗(yàn)需要采用能反映所有規(guī)格產(chǎn)品特點(diǎn)的極端規(guī)格來(lái)進(jìn)行。對(duì)于穩(wěn)定性考察，如已知產(chǎn)品不同規(guī)格的穩(wěn)定性基本一致或差異較小，可考慮采用括號(hào)法或矩陣法來(lái)進(jìn)行穩(wěn)定性設(shè)計(jì)。如已知不同規(guī)格產(chǎn)品的穩(wěn)定性差異較大，則需采用各個(gè)規(guī)格的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。1關(guān)于原料藥工藝變更后雜質(zhì)研究檢測(cè)方法缺乏針對(duì)性具體指的是什么？假如某藥品在中國(guó)藥典上已有雜質(zhì)檢測(cè)方法，在這個(gè)品種發(fā)生工藝變更后是否可以用中國(guó)藥典的檢測(cè)方法對(duì)變更后的產(chǎn)品進(jìn)行研究？【答】對(duì)于原料藥來(lái)說(shuō)，雜質(zhì)來(lái)源有工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，雜質(zhì)研究需結(jié)合原料藥具體的工藝以及產(chǎn)品的特點(diǎn)開(kāi)展研究。原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，產(chǎn)品中所含有的雜質(zhì)情況可能會(huì)發(fā)生改變，雜質(zhì)研究就需要根據(jù)變更后所采用的具體工藝展開(kāi)相應(yīng)的研究工作。雜質(zhì)檢測(cè)方法缺乏針對(duì)性指的就是沒(méi)有基于具體的制備工藝對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)研究，如未考察終產(chǎn)品與反應(yīng)過(guò)程中所使用的原材料及其引入的雜質(zhì)、所生成的中間體和副產(chǎn)物的分離度和檢測(cè)靈敏度等。如果中國(guó)藥典收載有該產(chǎn)品的雜質(zhì)檢測(cè)方法，在不能確認(rèn)在研產(chǎn)品所采用的制備工藝與藥典標(biāo)準(zhǔn)一致時(shí)，不可簡(jiǎn)單的套用藥典標(biāo)準(zhǔn)方法，還需進(jìn)行全面、系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。如研究結(jié)果顯示藥典標(biāo)準(zhǔn)方法適用于在研產(chǎn)品，那么可以采用藥典標(biāo)準(zhǔn)的方法；如研究結(jié)果顯示不適用，則需按照有關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則重新建立雜質(zhì)檢測(cè)方法。1某原料藥原工藝為小試，無(wú)法進(jìn)行大生產(chǎn)，現(xiàn)工藝變更，質(zhì)量對(duì)比研究采用研究工作基礎(chǔ)較好的上市品作為對(duì)照藥進(jìn)行對(duì)比研究，如仿制藥一樣，是否可以？【答】變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則中要求對(duì)變更前后產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究的前提是變更前已上市產(chǎn)品的質(zhì)量是可控的，安全性和有效性已得到充分的證明。對(duì)于原料藥來(lái)說(shuō)，質(zhì)量對(duì)比研究的重點(diǎn)就是原料藥的物理性質(zhì)和雜質(zhì)情況。但是，如果原工藝不可行，實(shí)際上變更前產(chǎn)品質(zhì)量可控性難以保證，再選擇與其進(jìn)行比較性研究意義不大?？梢钥紤]選擇質(zhì)量可靠的上市產(chǎn)品（如進(jìn)口原研產(chǎn)品，或國(guó)內(nèi)質(zhì)量可靠的產(chǎn)品）進(jìn)行對(duì)比研究。但對(duì)于原料藥來(lái)說(shuō)，往往難以獲得已上市產(chǎn)品的制備工藝，所以雜質(zhì)研究還需根據(jù)自行的工藝條件進(jìn)行全面的考察研究。要選擇或建立合理的、經(jīng)驗(yàn)證的檢測(cè)方法，對(duì)變更前后雜質(zhì)情況（雜質(zhì)個(gè)數(shù)、雜質(zhì)量）進(jìn)行比較性分析。1原料藥發(fā)生III類變更后，對(duì)終產(chǎn)品已做全面的結(jié)構(gòu)確證，包括四大光譜等，是否還需與原工藝終產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究？【答】在原料藥生產(chǎn)工藝變更的同時(shí)，可能會(huì)影響其結(jié)構(gòu)特征，所以應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行必要的確證。此時(shí)，如果有原工藝的產(chǎn)品作對(duì)比，那么只需根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，選擇針對(duì)性強(qiáng)的分析方法進(jìn)行確證，如紅外圖譜、氫譜等。但如果對(duì)變更后的產(chǎn)品已進(jìn)行了全面的結(jié)構(gòu)確證分析，可以確證變更后產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征時(shí)，可不再需要與原工藝產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究。中藥部分：“階段性臨床試驗(yàn)完成后，可以按補(bǔ)充申請(qǐng)的方式申請(qǐng)下一階段的臨床試驗(yàn)”請(qǐng)問(wèn)向省局還是藥審中心申報(bào)？以補(bǔ)充申請(qǐng)哪一項(xiàng)進(jìn)行申報(bào)？申報(bào)內(nèi)容包括哪些？【答】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2008年1月7日《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》第十八條規(guī)定：新藥的注冊(cè)申請(qǐng)，申請(qǐng)人可根據(jù)具體情況申請(qǐng)階段性（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）臨床試驗(yàn)，并可分階段提供支持相應(yīng)臨床試驗(yàn)療程的非臨床安全性試驗(yàn)資料。階段性臨床試驗(yàn)完成后，可以按補(bǔ)充申請(qǐng)的方式申請(qǐng)下一階段的臨床試驗(yàn)。批準(zhǔn)其進(jìn)行階段性臨床試驗(yàn)的為國(guó)家局，因此其補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)向國(guó)家局進(jìn)行申請(qǐng)；補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)按《藥品注冊(cè)管理辦法》附件4中相關(guān)事項(xiàng)應(yīng)歸為－其他項(xiàng)。申報(bào)內(nèi)容應(yīng)結(jié)合批準(zhǔn)內(nèi)容提供相關(guān)研究資料。Ⅱ期臨床試驗(yàn)中變更工藝：合煎改單煎，提取時(shí)間延長(zhǎng)，提取之前增加浸泡工藝，這樣的變化屬于幾類變更，應(yīng)提交什么研究資料？如通過(guò)藥效對(duì)比研究，證實(shí)對(duì)有效性無(wú)明顯影響，可否用變更的樣品繼續(xù)臨床研究？【答】已進(jìn)行到Ⅱ期臨床試驗(yàn)變更工藝，應(yīng)充分考慮其變更的必要性及合理性。如合煎改單煎等變化較大，僅進(jìn)行藥效學(xué)比較顯然不夠，還應(yīng)提供相應(yīng)的藥學(xué)研究資料（包括工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性等研究資料），并進(jìn)行相應(yīng)的毒理學(xué)研究后，提出補(bǔ)充申請(qǐng)，待批準(zhǔn)后，再進(jìn)行臨床試驗(yàn)。中藥清暑制劑，在日服生藥量不變的情況下，減少輔料量（變更前稠膏與輔料比為1：11，變更后干膏與輔料比為1：9），這種輔料與干膏比按中國(guó)藥典制劑通則的要求，會(huì)不會(huì)太高？這種變更會(huì)不會(huì)要求做臨床試驗(yàn)？【答】象這種制劑，原來(lái)的輔料量較大，減少輔料用量是合理的。但減少多少輔料是合適的，應(yīng)該進(jìn)行研究，與現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)條件相適應(yīng)。中國(guó)藥典2005年版附錄ⅠC顆粒劑通則所做的規(guī)定是基本能夠達(dá)到的，可以作為參考。如果輔料用量與膏的比例太高，建議對(duì)輔料種類、用量做進(jìn)一步研究。此種變更屬于變更藥品處方中已有藥用要求的輔料，是否需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究，應(yīng)結(jié)合變更的具體情況，變更對(duì)藥品的影響程度，制劑的特性等考慮。對(duì)于一般的口服普通固體制劑，減少原來(lái)所用輔料的量可不要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。一中藥口服液產(chǎn)品，原為浸膏水沉48小時(shí)，現(xiàn)改為水沉48小時(shí)，離心過(guò)濾，再加水，調(diào)pH，再水沉24小時(shí)（總水沉?xí)r間為72小時(shí)），應(yīng)屬于哪類變更，是否需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究？【答】此種變更，改變了原來(lái)的工藝路線，改變了藥物的純化方法，可能引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，應(yīng)屬于Ⅲ類變更。根據(jù)《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》第十三條規(guī)定：如生產(chǎn)工藝的改變會(huì)引起物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，……應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)資料及Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)資料。另外，《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》第十七條還規(guī)定：處方中含有毒性藥材或無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)的原料，或非臨床安全性試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)等有臨床安全性擔(dān)憂的中藥注冊(cè)申請(qǐng)，還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。8