變更研究和補充申請問題解答-資料下載頁
2025-01-17 23:15本頁面
【正文】 究工作，其次要進行新包裝下的密封性考察，再者要進行新包裝下的穩(wěn)定性考察，其中需結(jié)合產(chǎn)品特點和包裝材料特點考慮必要的相容性研究。1變更大容量注射液包材時，對于不同規(guī)格的同一產(chǎn)品，如何開展研究，是否需要進行所有規(guī)格的考察？【答】對于大容量注射劑，變更包材需考慮進行的研究工作有：包材和產(chǎn)品的相容性研究、新包裝下的滅菌工藝驗證、新包裝下的穩(wěn)定性研究。對于相容性考察，可考慮采用其中一個規(guī)格產(chǎn)品進行。對于滅菌工藝驗證，熱分布試驗可采用其中一個規(guī)格產(chǎn)品進行，但是由于濃度不同熱穿透能力會有差別，熱穿透試驗和生物指示劑試驗需要采用能反映所有規(guī)格產(chǎn)品特點的極端規(guī)格來進行。對于穩(wěn)定性考察，如已知產(chǎn)品不同規(guī)格的穩(wěn)定性基本一致或差異較小，可考慮采用括號法或矩陣法來進行穩(wěn)定性設(shè)計。如已知不同規(guī)格產(chǎn)品的穩(wěn)定性差異較大，則需采用各個規(guī)格的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。1關(guān)于原料藥工藝變更后雜質(zhì)研究檢測方法缺乏針對性具體指的是什么？假如某藥品在中國藥典上已有雜質(zhì)檢測方法，在這個品種發(fā)生工藝變更后是否可以用中國藥典的檢測方法對變更后的產(chǎn)品進行研究？【答】對于原料藥來說，雜質(zhì)來源有工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，雜質(zhì)研究需結(jié)合原料藥具體的工藝以及產(chǎn)品的特點開展研究。原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，產(chǎn)品中所含有的雜質(zhì)情況可能會發(fā)生改變，雜質(zhì)研究就需要根據(jù)變更后所采用的具體工藝展開相應(yīng)的研究工作。雜質(zhì)檢測方法缺乏針對性指的就是沒有基于具體的制備工藝對產(chǎn)品進行雜質(zhì)研究，如未考察終產(chǎn)品與反應(yīng)過程中所使用的原材料及其引入的雜質(zhì)、所生成的中間體和副產(chǎn)物的分離度和檢測靈敏度等。如果中國藥典收載有該產(chǎn)品的雜質(zhì)檢測方法，在不能確認在研產(chǎn)品所采用的制備工藝與藥典標準一致時，不可簡單的套用藥典標準方法，還需進行全面、系統(tǒng)的方法學(xué)驗證。如研究結(jié)果顯示藥典標準方法適用于在研產(chǎn)品，那么可以采用藥典標準的方法；如研究結(jié)果顯示不適用，則需按照有關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則重新建立雜質(zhì)檢測方法。1某原料藥原工藝為小試，無法進行大生產(chǎn)，現(xiàn)工藝變更，質(zhì)量對比研究采用研究工作基礎(chǔ)較好的上市品作為對照藥進行對比研究，如仿制藥一樣，是否可以？【答】變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則中要求對變更前后產(chǎn)品進行質(zhì)量對比研究的前提是變更前已上市產(chǎn)品的質(zhì)量是可控的，安全性和有效性已得到充分的證明。對于原料藥來說，質(zhì)量對比研究的重點就是原料藥的物理性質(zhì)和雜質(zhì)情況。但是，如果原工藝不可行，實際上變更前產(chǎn)品質(zhì)量可控性難以保證，再選擇與其進行比較性研究意義不大。可以考慮選擇質(zhì)量可靠的上市產(chǎn)品（如進口原研產(chǎn)品，或國內(nèi)質(zhì)量可靠的產(chǎn)品）進行對比研究。但對于原料藥來說，往往難以獲得已上市產(chǎn)品的制備工藝，所以雜質(zhì)研究還需根據(jù)自行的工藝條件進行全面的考察研究。要選擇或建立合理的、經(jīng)驗證的檢測方法，對變更前后雜質(zhì)情況（雜質(zhì)個數(shù)、雜質(zhì)量）進行比較性分析。1原料藥發(fā)生III類變更后，對終產(chǎn)品已做全面的結(jié)構(gòu)確證，包括四大光譜等，是否還需與原工藝終產(chǎn)品進行對比研究？【答】在原料藥生產(chǎn)工藝變更的同時，可能會影響其結(jié)構(gòu)特征，所以應(yīng)對產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進行必要的確證。此時，如果有原工藝的產(chǎn)品作對比，那么只需根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點，選擇針對性強的分析方法進行確證，如紅外圖譜、氫譜等。但如果對變更后的產(chǎn)品已進行了全面的結(jié)構(gòu)確證分析，可以確證變更后產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征時，可不再需要與原工藝產(chǎn)品進行對比研究。中藥部分：“階段性臨床試驗完成后，可以按補充申請的方式申請下一階段的臨床試驗”請問向省局還是藥審中心申報？以補充申請哪一項進行申報？申報內(nèi)容包括哪些？【答】國家食品藥品監(jiān)督管理局2008年1月7日《中藥注冊管理補充規(guī)定》第十八條規(guī)定：新藥的注冊申請，申請人可根據(jù)具體情況申請階段性（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）臨床試驗，并可分階段提供支持相應(yīng)臨床試驗療程的非臨床安全性試驗資料。階段性臨床試驗完成后，可以按補充申請的方式申請下一階段的臨床試驗。批準其進行階段性臨床試驗的為國家局，因此其補充申請應(yīng)向國家局進行申請；補充申請事項按《藥品注冊管理辦法》附件4中相關(guān)事項應(yīng)歸為－其他項。申報內(nèi)容應(yīng)結(jié)合批準內(nèi)容提供相關(guān)研究資料。Ⅱ期臨床試驗中變更工藝：合煎改單煎，提取時間延長，提取之前增加浸泡工藝，這樣的變化屬于幾類變更，應(yīng)提交什么研究資料？如通過藥效對比研究，證實對有效性無明顯影響，可否用變更的樣品繼續(xù)臨床研究？【答】已進行到Ⅱ期臨床試驗變更工藝，應(yīng)充分考慮其變更的必要性及合理性。如合煎改單煎等變化較大，僅進行藥效學(xué)比較顯然不夠，還應(yīng)提供相應(yīng)的藥學(xué)研究資料（包括工藝、質(zhì)量標準、穩(wěn)定性等研究資料），并進行相應(yīng)的毒理學(xué)研究后，提出補充申請，待批準后，再進行臨床試驗。中藥清暑制劑，在日服生藥量不變的情況下，減少輔料量（變更前稠膏與輔料比為1：11，變更后干膏與輔料比為1：9），這種輔料與干膏比按中國藥典制劑通則的要求，會不會太高？這種變更會不會要求做臨床試驗？【答】象這種制劑，原來的輔料量較大，減少輔料用量是合理的。但減少多少輔料是合適的，應(yīng)該進行研究，與現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)條件相適應(yīng)。中國藥典2005年版附錄ⅠC顆粒劑通則所做的規(guī)定是基本能夠達到的，可以作為參考。如果輔料用量與膏的比例太高，建議對輔料種類、用量做進一步研究。此種變更屬于變更藥品處方中已有藥用要求的輔料，是否需要進行臨床試驗研究，應(yīng)結(jié)合變更的具體情況，變更對藥品的影響程度，制劑的特性等考慮。對于一般的口服普通固體制劑，減少原來所用輔料的量可不要求進行臨床試驗研究。一中藥口服液產(chǎn)品，原為浸膏水沉48小時，現(xiàn)改為水沉48小時，離心過濾，再加水，調(diào)pH，再水沉24小時（總水沉?xí)r間為72小時），應(yīng)屬于哪類變更，是否需要進行臨床試驗研究？【答】此種變更，改變了原來的工藝路線，改變了藥物的純化方法，可能引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，應(yīng)屬于Ⅲ類變更。根據(jù)《中藥注冊管理補充規(guī)定》第十三條規(guī)定：如生產(chǎn)工藝的改變會引起物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，……應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理試驗資料及Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗資料。另外，《中藥注冊管理補充規(guī)定》第十七條還規(guī)定：處方中含有毒性藥材或無法定標準的原料，或非臨床安全性試驗結(jié)果出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)等有臨床安全性擔(dān)憂的中藥注冊申請，還應(yīng)當進行Ⅰ期臨床試驗。8
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