變更研究和補充申請問題解答(已修改)
2025-01-29 23:15 本頁面
【正文】 變更研究和補充申請問題解答化藥部分：對于變更的I、II、III類，是不是I類和II類變更只要在省局備案或?qū)徳u，III類變更才報國家局審批？【答】《藥品注冊管理辦法》將補充申請根據(jù)事項進行分層申報、審批管理，分為國家局審批事項、省局審批事項和省局備案事項；SFDA發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》按照變更程度將這些事項又分為I、II、III類變更，按照各種變更對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響程度分類，指導(dǎo)申報單位按照變更程度大小進行相應(yīng)的研究驗證。進行補充申請申報時是在分類的研究基礎(chǔ)上按照事項確定執(zhí)行哪種申報程序，目前不是按照I、II、III類變更程度確定申報程序。 確定可信度高的有效期應(yīng)采取科學(xué)的統(tǒng)計方法，具體的指導(dǎo)原則是哪個？【答】由于長期穩(wěn)定性試驗采用多批樣品，需要考察多個項目，每一個考察項目都會有多個試驗數(shù)據(jù)，一般地，制定有效期時需要對這些大量的試驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析處理。SFDA發(fā)布的化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中規(guī)定：由于試驗數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期，如差別較大則取其最短的為有效期。若數(shù)據(jù)表明測定結(jié)果變化很小，提示藥品是很穩(wěn)定的，則可以不做統(tǒng)計分析。在ICH Q1E中，對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價方法和有效期（貨架期）的確定進行了更為系統(tǒng)和詳細的闡述，針對不同的貯藏條件、長期試驗和加速試驗是否明顯變化、數(shù)據(jù)是否具有隨時間變化的特性、數(shù)據(jù)能否進行統(tǒng)計分析等不同層面進行了詳細討論。變更工藝中都要求與原產(chǎn)品穩(wěn)定性研究進行比較，但由于歷史原因，工藝從大生產(chǎn)開始就做了變更，現(xiàn)在作補充申請，不作原產(chǎn)品比較是否可行？【答】在變更工藝、變更處方、變更規(guī)格等補充申請中，一般都需要對變更后的13批樣品進行3－6個月的加速試驗及長期留樣穩(wěn)定性考察，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較，以說明變更對藥品穩(wěn)定性是否產(chǎn)生影響。這里的穩(wěn)定性研究比較一般是指與原穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)、結(jié)果進行比較，當然，采用變更前后的樣品同時進行穩(wěn)定性考察所取得的數(shù)據(jù)更具有說服力。在本問題所指情況下，需要關(guān)注原穩(wěn)定性研究所采用樣品的生產(chǎn)規(guī)模、所用分析方法和考察指標等，如與變更后的情況無可比性，則建議按照《化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求對變更后的樣品開展系統(tǒng)的穩(wěn)定性考察，提交至少3批變更后大生產(chǎn)樣品的加速試驗、長期試驗等穩(wěn)定性研究結(jié)果，以支持變更后產(chǎn)品的包裝、貯存條件及有效期。提交變更申請時，完成了3個月/6個月的加速及長期穩(wěn)定性試驗后，是否仍需繼續(xù)進行穩(wěn)定性研究？如果已有的3個月/6個月的數(shù)據(jù)顯示變更前后無變化，能否根據(jù)對產(chǎn)品的性質(zhì)的了解及對變更的充分驗證，不再繼續(xù)進行穩(wěn)定性研究?！敬稹空绱舜谓榻B的變更研究的技術(shù)要求中所述，在提交變更申請時需完成變更后產(chǎn)品3－6個月的加速和長期留樣穩(wěn)定性研究，并對變更前后的結(jié)果進行分析，分析變更是否成立?？紤]到變更研究的實際可操作性、參考國外的管理體系，提出了這樣的技術(shù)要求，但是其中的一個根本前提就是研究者需繼續(xù)進行變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究。一則是因為實際的長期留樣穩(wěn)定性研究結(jié)果最具有說服力，二則是某些產(chǎn)品的降解過程并非一級動力學(xué)過程，根據(jù)產(chǎn)品短期的穩(wěn)定性研究結(jié)果預(yù)測長期結(jié)果存在一定的風(fēng)險。所以，在提交申請后，仍應(yīng)繼續(xù)進行穩(wěn)定性研究，直至擬定的有效期。如研究過程中出現(xiàn)異常情況，應(yīng)及時向管理當局申報。某膠囊劑，由PVC泡罩包裝修訂為PVC/PVDC泡罩包裝，是否需做兩種包裝下的高濕影響因素對比試驗，僅提供兩包材的水蒸氣透過量和氧氣透過量檢驗結(jié)果比對是否可行？說明書中如何明確包材？【答】通過查閱包材的質(zhì)量標準，就可知道兩種包材具體的水蒸氣透過量和氧氣透過量數(shù)據(jù)，無需自行進行檢測。如果變更包材的目的是為了進一步加強包裝的防潮性能，那么進行高濕影響因素試驗對比是有必要的，可以更為直接地驗證變更是否達到預(yù)期目的。對于說明書中包裝項下不宜籠統(tǒng)表述為鋁塑泡罩包裝，而是列明具體的包裝材料，例如鋁塑（PVC/PVDCAL）泡罩包裝?；\統(tǒng)表述一則不科學(xué)，二則也無法反映產(chǎn)品的變化。注射劑變更膠塞需進行哪些研究工作？【答】凡涉及注射劑的變更都一般都屬于Ⅲ類變更。需進行的研究工作如下：（1）需明確擬更改的膠塞是否獲得包材注冊證，并提供相應(yīng)的包材質(zhì)量標準。（2）需驗證在原生產(chǎn)工藝條件下，采用擬更改的膠塞能否保證產(chǎn)品在生產(chǎn)、運輸、貯藏期間的密封性。常規(guī)做法可對新生產(chǎn)的樣品進行染料測試，證明在擬定的工藝條件下，膠塞和容器之間的密合度。對于貯藏期間的密封性，可采用培養(yǎng)基灌裝模擬試驗，在設(shè)定的工藝條件下，灌裝培養(yǎng)基而非藥液，然后倒置于含有較高濃度的菌液中，一般選用游動性比較好的細菌，如大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌或粘質(zhì)沙雷氏菌，放置一段時間，觀察培養(yǎng)基有無長菌情況。（3） 進行相容性試驗并在長期穩(wěn)定性研究中進一步考察相容性。相容性試驗可參考SFDA2008[765]號文中關(guān)于頭孢類制劑相容性加速試驗方法。長期穩(wěn)定性研究中，為了考察藥物和膠塞充分接觸下是否有相互作用，可以將部分樣品倒置，并與正立下的數(shù)據(jù)進行對比，分析兩者是否有差別。半通透性容器包括哪些？如PE、PVC是否屬于此類？是否要做20％RH條件下的加速試驗？【答】半通透性容器與玻璃材質(zhì)的容器不同，因材質(zhì)自身性質(zhì)的原因，一般具有一定的透水透氣能力，如PE、PP、PVC、非PVC共擠膜制袋等均屬于半通透性容器。對采用半通透性的容器包裝的液體制劑，如口服溶液、滴眼液、大輸液等制劑，這種與外界進行水氣交換的現(xiàn)象，可能會導(dǎo)致容器內(nèi)藥液體積的減少和濃度的升高，這對于臨床的安全應(yīng)用是一個不利因素。因此采用半通透性容器包裝的藥品，在穩(wěn)定性研究中將其放置在低濕條件下，以加大容器內(nèi)外溶劑蒸氣壓的差距，考察包裝阻止蒸氣外逸的能力，從而驗證其對藥品的保護能力。提供藥品/包裝在極端條件下的一些穩(wěn)定性信息，以更全面地評價藥品/包裝保持其穩(wěn)定性的能力。對于原料藥生產(chǎn)工藝的變更，要求提供外購中間體的合成路線，當無法獲得中間體的合成路線，該怎么辦？【答】對于藥品而言，過程控制對于藥品質(zhì)量控制至關(guān)重要
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